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    超細粉體技術在中藥制劑中的應用

    2011-04-09 14:14:36王春花
    中國藥業(yè) 2011年10期
    關鍵詞:超細粉粉體藥材

    王春花

    (湖南科技職業(yè)學院輕化工程學院,湖南 長沙 410118)

    隨著現(xiàn)代科學的發(fā)展和《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》的廣泛實施,粉體的理論和處理方法不斷被引入固體物料的各單元操作中,使固體藥物制劑的研究、開發(fā)和生產(chǎn)從盲目性和經(jīng)驗模式走上了量化控制的科學化、現(xiàn)代化軌道,為固體制劑的處方設計、生產(chǎn)過程控制及質量控制等方面提供了重要的理論依據(jù)和試驗方法。因此,粉體技術日益受到藥學工作者的關注。超細粉體技術[1]是目前各國較熱門的一種新化學工程技術,始于20世紀70年代,在制藥工業(yè)中有著廣泛的發(fā)展前景。在此對超細粉體技術在中藥制劑中的應用進行了介紹,并就其對藥物制劑質量和工藝過程的影響進行了分析。

    1 概述

    目前國外將粒徑小于3μm的粉體稱為超細粉體[2]。超細粉體技術是指制備與使用超細粉體及其相關的技術,研究內容包括超細粉體的制備、分級、分離、干燥、表面改性、粒子復合、粒度測量、制造及儲運過程中的安全技術等[3]。超細粉體技術又稱超微粉碎技術、細胞級微粉碎技術[4],這是一種純物理過程。它能將由傳統(tǒng)粉碎工藝得到的動、植物藥材粉末中位粒徑,從約75μm提高到5~10μm以下。該技術已逐漸在中藥制劑中得到廣泛的應用,尤其是藥物超細顆粒在外用藥、內服藥及混懸液針劑中的使用,可進一步提高藥物在體內的吸收,增強藥物療效。中藥經(jīng)細胞級微粉碎后,細胞破壁,可大幅度提高藥效。藥物吸收狀態(tài)的改善,減少有些藥物的劑量仍可保持生物等效,這對于貴重藥物和資源匱乏的藥物品種具有特殊意義。因此,在制藥業(yè)中引入超細粉體技術是中藥發(fā)展的必然。但是,采用超細粉體技術使藥物微粉化,對藥劑的質量和藥物制劑的工藝過程也會產(chǎn)生一定的影響[5]。

    2 用于中藥制劑的主要優(yōu)勢

    2.1 有利于提高藥物的生物利用率

    中藥材絕大部分來源于動植物。一般情況下,藥用有效成分主要存在于細胞內,在細胞完整無損時有效成分只有透過細胞膜(壁)后才能被利用。應用超細粉體技術可使藥材細胞破壁[6]。采用超細粉體技術得到的原生藥超微粉體原料,藥材的破壁率大于95%[7],大大提高了藥物的生物利用度和療效[8]。中藥進行超細粉碎實現(xiàn)藥材細胞破壁后,細胞內的有效成分被暴露出來,因此藥效大幅提高且起效迅速。特別是對于質地堅硬致密的藥材,超細粉碎破壁后可免除溶劑穿透細胞壁進入細胞內將藥效成分溶出的漫長過程和障礙,故存在更有利于縮短提取時間、降低用量的可能性。楊曉強等[9]研究發(fā)現(xiàn),與用60目的紅參粗粉在90℃加熱回流提取1h相比,300目的紅參超微粉在50℃下以微粉動態(tài)提取機提取10min,人參皂苷Rb1、人參皂苷Re的收率增加了64.7%。張愛軍等[10]研究發(fā)現(xiàn),丹參超微粉產(chǎn)品有效成分丹酚酸B的提取率遠高于常規(guī)粉碎產(chǎn)品,且前者只需采用超聲即可溶出大部分有效成分,尤其適用于熱敏性物質的提取。王曉煒等[11]在研究柳松菇多糖的提取分離時,發(fā)現(xiàn)超細粉體技術工藝有利于相對分子質量較高的胞內多糖Ⅰ溶出,其含糖量可達78%;而未經(jīng)粉碎的塊狀藥材中提取的多為相對分子質量較低的多糖Ⅱ,其含糖量僅為42.9%。另一方面,應用超細粉體技術又可大量節(jié)約藥材,較充分地發(fā)揮藥效,使全成分入藥成為可能。超細粉碎的最終產(chǎn)物是超細粉體,其具有一般顆粒所不具備的特性[6],如良好的溶解性、分散性、吸附性、化學反應活性等。因此,采用超細粉體技術可望減少以原藥粉入藥的傳統(tǒng)制劑(大蜜丸、散劑等)的服用劑量,同時也有利于開發(fā)劑量小的新劑型。研究表明,無論是內服藥還是外用藥,超細化處理后的使用效果都大大提高。如中華鱉甲經(jīng)超細粉體技術后,能提高小鼠溶血素抗體積數(shù)水平及小鼠巨噬細胞吞噬功能[12]。

    2.2 有利于提高藥效

    在超細粉體過程中,經(jīng)控制可不產(chǎn)生過熱現(xiàn)象,同時粉碎速度較快,有利于保存生物活性成分,從而提高藥效。杜曉敏等[13]研究發(fā)現(xiàn),相同劑量時,用超細粉體技術制成的糖泰膠囊藥效作用強于傳統(tǒng)粉碎工藝,前者小劑量組對正常小鼠的血糖降低作用與后者大劑量組幾乎相同;相同劑量時,超細粉體技術比其他方法生產(chǎn)的桂附地黃丸藥效作用更明顯。邵陸[14]在研究超細粉體技術對芩連膠囊藥效學的影響過程中,顯微鏡檢發(fā)現(xiàn)超細粉體技術生產(chǎn)的芩連膠囊中原生藥粉黃連、赤芍的細胞組織結構均被破壞;在體內抗菌作用方面,超細粉體技術制成的芩連膠囊強于傳統(tǒng)粉碎工藝制成的芩連膠囊和芩連片。

    2.3 有利于節(jié)約資源

    采用一般的機械粉碎,纖維性較強的藥材在粉碎過程中會產(chǎn)生大量殘渣,造成原藥材的浪費。而經(jīng)超細粉體技術處理的藥材,可不再經(jīng)浸提等處理,簡化了提取過程,最大限度地利用了原藥材。因此,對于一些貴重藥材及一些來源稀少、價格昂貴的保健滋補中藥,如人參、珍珠、三七、玳瑁、天麻、全蝎、羚羊角、鹿角、靈芝、冬蟲夏草、沉香、鱉甲、花粉、孢子類等,應用超細粉體技術將其加工成超細粉體,可以減少資源浪費,提高吸收率與療效。

    3 對藥物制劑質量和工藝過程的影響

    3.1 中藥制劑質量

    對于固體制劑的質量控制,重量差異、混合均勻度、片劑的強度等多與粉體操作有關,而崩解時限、溶出度和生物利用度則與藥物處方中各種物料的粉體性質有關。由于中藥超細粉體的特點,在超細粉體技術過程還存在諸多影響因素,同一設備、同一粉碎工藝要達到同一細度超細粉體的要求還有難度。事實上,并非所有藥物都是粒度越小越好,應通過試驗確定單味藥材和復方制劑的最佳粒徑[6]。

    羚羊角超細粉體化后可以提高羚羊角水溶性蛋白質的溶出[15]。對六味地黃丸進行超細粉體技術,其溶出度也明顯提高[16]。蔡光先等[17]試驗發(fā)現(xiàn),人參、紅參、西洋參、三七等含人參皂苷類成分的藥材經(jīng)超細粉體技術后,人參皂苷的浸出量明顯優(yōu)于其傳統(tǒng)飲片。但何亞輝等[18]報道,微粉化使沉香的揮發(fā)性成分損失較重。這說明對于不同藥材的粉碎粒度,應該視藥材的性質而定,而且超細粉體技術與普通粉碎技術在提取時間、提取方法、顯微鑒別等方面均有差異。

    江蘇南京中山制藥廠金順福等[19]報道了超細粉體技術在中藥顆粒劑中的應用,藥材經(jīng)預處理后,采用TC20型超微粉碎機將薏苡仁和炒白術藥材粉碎成超細粉,直接入藥,制成顆粒劑,制劑成型好,服用時無砂粒感。藥材超細粉在仁術健胃顆粒中的應用,是中藥顆粒劑制法的創(chuàng)新,既節(jié)省了輔料,又保留了藥材的有效成分,有利于制劑成型及改善顆粒劑的穩(wěn)定性。

    3.2 工藝過程

    由于粉末直接壓片工藝[20]具有顯著的技術優(yōu)點和巨大的經(jīng)濟潛力,目前已成為制藥企業(yè),特別是國外大型制藥企業(yè)改造生產(chǎn)線的重點和趨勢。制約粉末直接壓片工藝廣泛應用的最大障礙,還是來自于原輔料自身的粉體學控制(如可壓性、流動性、稀釋潛力、含量均一性、潤滑敏感性等)、生產(chǎn)效率(如壓片速度)和生產(chǎn)線利用率等。藥材微粉化后會給制藥作業(yè)帶來一些不利因素,如粉塵的飛揚、粉體的團聚和流動性問題等。同時,藥材微粉化也會給其后續(xù)工序帶來一定的困難,如超微細粉經(jīng)溶劑提取后,液體、固體難以分離;若將中藥超細粉體進一步加工成散劑、膠囊、片劑等其他劑型時,則會出現(xiàn)粉體流動性差、分劑量不易準確、粉體吸濕性強等問題;將中藥超細粉體進行全粉末壓片時,會出現(xiàn)片子不易成型,片重差異不合格,制成的片劑硬度、脆碎度不夠,崩解不合格,甚至指標成分溶出困難等問題。

    超細粉碎中藥并非越細越好,要根據(jù)客戶或工藝的要求控制好粉體的物理指標,諸如粒度大小和分布、粒子的比表面積、松裝密度和敲緊密度、流動性、崩解性等。因為粉體太細小,流動性就差,表面黏著力強,密度小,致使難包裝、難制粒、混粉不易均勻、制劑裝量差異大、崩解慢。為得到滿意的粉體,可以通過調節(jié)粉碎壓力、進料速度、出料速度、進料粒度、分級等手段達到目的。中藥超細化后,粉碎后中藥表面黏著力強,制粒時會產(chǎn)生聚集現(xiàn)象,工業(yè)化生產(chǎn)時粉體易黏附于粉碎腔(特別是含水量高的藥物)、堵塞氣孔而影響粉碎效果,必須定時予以拆洗。由于粉碎腔、出料管道、分級機、收集器也容易吸附粉體,會造成一定的浪費。采用多種方法相結合的粉碎法進行超細粉碎時,可先用機械法進行粗粉碎,再用氣流粉碎機超細粉碎,必要時可加入適量分散劑。

    超細粉體技術是涉及多學科的高新粉碎技術,應用于中藥領域也還存在著不少工藝、質量控制等方面的問題[21]。結合粉體制備工藝的一般流程和中藥材自身的特點,主要的工藝參數(shù)篩選和優(yōu)化內容至少應包括:欲超細物料的含水量(與物料的干燥預處理相關);粉碎工藝參數(shù),如氣流粉碎的主要技術參數(shù),即空氣壓力、空氣流速、粉碎室直徑耗氣量、處理量、給料粒度、給料速度等;粉體分級參數(shù),如旋風分離器的轉速、加料量、二次風量等。

    4 超細粉體技術特點及設備

    實際工業(yè)生產(chǎn)中,常先用傳統(tǒng)方法將藥材進行粗粉碎預處理,經(jīng)篩分后,再進一步超細粉碎,達到要求的粒度規(guī)格(分級)。中藥超細粉體技術的應用,帶來了中藥傳統(tǒng)劑型的革新和發(fā)展,拓寬以生藥入藥的劑型。

    超細粉碎過程的關鍵,是根據(jù)生藥的物理特性判斷合適的粉碎力場,從而選擇最有效的超細粉碎設備[22]。目前,中藥的超細粉碎方法主要有機械粉碎、振動粉碎和氣流粉碎,已有多種國產(chǎn)超微粉碎生產(chǎn)工業(yè)設備銷售,包括振動磨粉碎機、機械剪切式粉碎機、低溫粉碎機、氣流粉碎機,以后兩者在制藥工業(yè)上的應用較廣泛,而氣流粉碎機中又以流化床式氣流超微粉碎機應用最廣。如北京某機械設備公司的科研人員針對傳統(tǒng)流化床式超微氣流粉碎機存在能耗較高、效率偏低的缺陷,成功研制出了新一代“三維立體噴射”流化床式氣流超微粉碎機——醫(yī)藥級WLFM-P專用機型。機械粉碎因粉碎過程中易發(fā)生“溫升”現(xiàn)象,對熱不穩(wěn)定的藥物不宜選擇。振動磨通過高頻振動來粉碎物料,并可與冷凍粉碎結合,將溫度控制在0℃以下,特別適合一些對熱敏感的藥物。氣流粉碎則通過超音速氣流對物料進行撞擊粉碎,粉碎粒度可達1~10μm,是目前最細的物理加工方法,具有耐熱、無污染、精度高等特點。

    機械法超細粉碎又可分為干法粉碎和濕法粉碎,根據(jù)粉碎過程中產(chǎn)生粉碎力的原理不同,干法粉碎有氣流式、高頻振動式、旋轉球(棒)磨式、錘擊式和自磨式等幾種形式,濕法粉碎主要是膠體磨和均質機。各自的特點如表1所示[22]。

    表1 機械法超細粉碎的分類與特點

    5 發(fā)展趨勢及展望

    現(xiàn)代超細粉體技術是對藥物進行微觀組合,充分利用微粉化、復合化、精密化、表面改性及粒子設計技術使藥物達到最高水平,在這方面可研究利用的技術空間十分廣闊。該技術的深入研究及應用,對中藥來說將是新的技術增長點及新的經(jīng)濟增長點。國外在微粒和納米粒方面的進展十分迅速,控釋藥的出現(xiàn)就是其中的典型。超細粉碎技術的應用,可以拓寬以生藥入藥的劑型,如片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膏劑、吸入劑、膜劑等,也可促進先進制劑技術(如固體分散技術、藥物緩釋技術等)在這些“生藥”劑型中的應用??傊?,超細粉體技術在中藥制劑中的應用將使中藥的發(fā)展進入新的階段。

    在超細粉體技術不斷發(fā)展的同時,也遇到了一些問題:溶解度不會隨著藥物粒度的減小而無限增大,因此應根據(jù)具體的藥材確定最佳的粉體粒度,才能更好地發(fā)揮技術優(yōu)勢;在解決超微粉碎設備及粉體作業(yè)相關技術的同時,還需建立和完善藥物粉體顆粒的質量評價體系;采用超細粉體技術制備的微粉比表面積大、表面能高,使粉體處于非穩(wěn)定狀態(tài),對藥物的超細粉體動力學原理還有待研究。今后,應對超細粉體的工藝技術、質量標準、量效學、臨床療效、安全性及藥代動力學進行系統(tǒng)研究。

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