六氫噠嗪中的灼燒殘?jiān)コ椒ㄑ芯?/h1>
2011-01-11 08:01:40何曉強(qiáng)王小明何漢江張明雨
浙江化工 2011年3期
何曉強(qiáng) 王小明 郭 強(qiáng) 何漢江 何 勇 張明雨
（西安瑞聯(lián)近代電子材料有限責(zé)任公司，陜西 西安 710077）
0 前言
六氫噠嗪作為一種重要的農(nóng)藥和醫(yī)藥中間體，但目前文獻(xiàn)報(bào)道［1-2］都是關(guān)于六氫噠嗪合成方面的研究，筆者在合成六氫噠嗪的實(shí)際過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其灼燒殘?jiān)怯绊懫焚|(zhì)的一個(gè)關(guān)鍵因素，于是在如何降低六氫噠嗪灼燒殘?jiān)矫孀隽诉M(jìn)一步的研究。
1 實(shí)驗(yàn)部分
1.1 化學(xué)試劑
本文用到的水合肼，甲酸，DMF等均為工業(yè)級(jí)
1.2 分析儀器
島津GC-14C，島津GCMS-QP2010plus，DSC-60熔點(diǎn)儀（溫度經(jīng)過(guò)校正）
1.3 六氫噠嗪的合成
1.3.1 六氫噠嗪的合成路線［1-2］
Scheme 1
Scheme 2
Scheme 3
1.3.2 六氫噠嗪的合成
HHP-1制備［3-6］：向帶有分水器的3L三口瓶中加入甲酸515.2g和石油醚1575mL，攪拌下緩慢滴加80％的水合肼280g，控制體系溫度低于60℃，滴完后加熱至回流（60℃～63℃），分水，當(dāng)分水器中無(wú)水分出時(shí)，停反應(yīng)。反應(yīng)液降溫至10℃～20℃，過(guò)濾，濾餅自然晾干，得白色晶體388.5g，GC=99.31％。
HHP-2制備：向3L三口瓶中加入HHP-1 264g，DMF 1320mL，攪拌加熱至60℃～70℃使其溶解。再依次加入碳酸鉀828g和碘化鉀35g，溶液呈白色渾濁。繼續(xù)加熱至120℃～130℃，向反應(yīng)液里緩慢滴加1，4-二氯丁烷400g，滴加過(guò)程控溫120℃～130℃，滴完后保溫（120℃～130℃）反應(yīng)1h，停反應(yīng)。反應(yīng)液降溫至10℃～20℃，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至無(wú)溶劑餾出時(shí)，得482g黃色粘稠液體，主含量GC=57.73％。
HHP-3制備［7-8］：向3L三口瓶中加入甲醇660mL，冰水浴下（0℃～15℃）通氯化氫氣體348g，控制體系溫度0℃～10℃，攪拌下，開(kāi)始滴加HHP-2 316.4g和甲醇923mL的混合溶液。滴加完畢后0℃～5℃反應(yīng)20min，停止反應(yīng)。過(guò)濾，濾餅烘干得白色固體242g，主含量GC=99.05％，mp：141.56℃，GC-MS（m/z）：86（M+，豐度3.7％），84（M+-2，豐度100％），69（M+-NH3，豐度14.8％），56（M+-N2H2，豐度37％）。
1.4 六氫噠嗪灼燒殘?jiān)兓椒ㄑ芯?/p>
1.4.1 六氫噠嗪灼燒殘?jiān)a(chǎn)生原因分析
表1 HHP各步中間體灼燒殘?jiān)縏able 1 the burning residue content of intermediates of HHP
從表1分析可以看出，HHP-2和HHP-3灼燒殘?jiān)急容^大，HHP-2灼燒殘?jiān)笾饕驗(yàn)镠HP-2合成過(guò)程中用到大量無(wú)機(jī)鹽，設(shè)想如果在HHP-2控制燒殘?jiān)细?，產(chǎn)品HHP-3的灼燒殘?jiān)繉?huì)合格。
1.4.2 水洗法除HHP-2灼燒殘?jiān)?/p>
表2 水洗法除HHP-2灼燒殘?jiān)鼣?shù)據(jù)Table 2 the burning residue content of HHP-2 by washing with water
從表2分析可以看出水洗能有效去除灼燒殘?jiān)?，?dāng)水量由HHP-2：水=1：0.5mL增加到HHP-2：水=1：1.5mL時(shí)，灼燒殘?jiān)@著減小，收率變化不大。
1.4.3 高真空蒸餾法除HHP-2灼燒殘?jiān)?/p>
表3 高真空蒸餾法除HHP-2灼燒殘?jiān)鼣?shù)據(jù)Table 3 the burning residue content of HHP-2 by high vacuum distillation
從表3看，高真空蒸餾可以有效去除灼燒殘?jiān)?/p>
1.4.4 處理和非處理的HHP-2制備HHP-3對(duì)比灼燒殘?jiān)?/p>
表4 處理和非處理的HHP-2對(duì)應(yīng)的HHP-3的灼燒殘?jiān)縏able 4 the burning residue content of HHP-3 by treated and non-treated HHP-2
從表4看，處理后的HHP-2中的灼燒殘?jiān)勘容^小，對(duì)應(yīng)的HHP-3中的灼燒殘?jiān)恳脖容^小。
2 結(jié)果與討論
當(dāng)HHP-2中的灼燒殘?jiān)勘容^大時(shí)，對(duì)應(yīng)的HHP-3中的灼燒殘?jiān)恳脖容^大，反之亦反，所以控制住HHP-2的灼燒殘?jiān)烤涂刂谱×薍HP-3中的灼燒殘?jiān)?。本文通過(guò)水洗和高真空蒸餾兩種方法均能控制HHP-2的灼燒殘?jiān)俊?/p>
［1］杜曉華，戴建輝，等.六氫噠嗪合成方法的改進(jìn)［J］.農(nóng)藥，2006；45（2）：95-96.
［2］陳祖?zhèn)?，楊琳榮，等.六氫噠嗪合成方法綜述［J］.浙江化工，2006，37（6）：13-14.
［3］魏太保，李偉，等.2-（1-苯基-1-H-四唑-5-硫基）-N-芳基乙酰胺的合成及其生物活性研究［J］.有機(jī)化學(xué)，2008，28（1）：99-103.
［4］邱濤，張麗，呂新宇.魯苯噠唑中間體5-（4-氟苯磺酰氧基）-2-乙酰胺基硝基苯的合成［J］.精細(xì)化工中間體，2008，25（3）：297-300.
［5］張精安.鄰乙酰胺基苯甲酸的合成［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35（1）：8-9.
［6］肖善學(xué).二甲基乙酰胺反應(yīng)系統(tǒng)水分影響分析［J］.上?；?，2005，30（9）：26-27.
［7］張?jiān)剑瑓蛆i程，等.3-氯頭孢烯酸的合成［J］.精細(xì)化工，2005，22（2）：156-157.
［8］任會(huì)學(xué)，林吉茂，等.1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷的水解反應(yīng)研究［J］.精細(xì)化工中間體，2005，35（2）：29-31.
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1.3 六氫噠嗪的合成
1.3.1 六氫噠嗪的合成路線［1-2］
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Scheme 2
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1.3.2 六氫噠嗪的合成
HHP-1制備［3-6］：向帶有分水器的3L三口瓶中加入甲酸515.2g和石油醚1575mL，攪拌下緩慢滴加80％的水合肼280g，控制體系溫度低于60℃，滴完后加熱至回流（60℃～63℃），分水，當(dāng)分水器中無(wú)水分出時(shí)，停反應(yīng)。反應(yīng)液降溫至10℃～20℃，過(guò)濾，濾餅自然晾干，得白色晶體388.5g，GC=99.31％。
HHP-2制備：向3L三口瓶中加入HHP-1 264g，DMF 1320mL，攪拌加熱至60℃～70℃使其溶解。再依次加入碳酸鉀828g和碘化鉀35g，溶液呈白色渾濁。繼續(xù)加熱至120℃～130℃，向反應(yīng)液里緩慢滴加1，4-二氯丁烷400g，滴加過(guò)程控溫120℃～130℃，滴完后保溫（120℃～130℃）反應(yīng)1h，停反應(yīng)。反應(yīng)液降溫至10℃～20℃，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至無(wú)溶劑餾出時(shí)，得482g黃色粘稠液體，主含量GC=57.73％。
HHP-3制備［7-8］：向3L三口瓶中加入甲醇660mL，冰水浴下（0℃～15℃）通氯化氫氣體348g，控制體系溫度0℃～10℃，攪拌下，開(kāi)始滴加HHP-2 316.4g和甲醇923mL的混合溶液。滴加完畢后0℃～5℃反應(yīng)20min，停止反應(yīng)。過(guò)濾，濾餅烘干得白色固體242g，主含量GC=99.05％，mp：141.56℃，GC-MS（m/z）：86（M+，豐度3.7％），84（M+-2，豐度100％），69（M+-NH3，豐度14.8％），56（M+-N2H2，豐度37％）。
1.4 六氫噠嗪灼燒殘?jiān)兓椒ㄑ芯?/p>
1.4.1 六氫噠嗪灼燒殘?jiān)a(chǎn)生原因分析
表1 HHP各步中間體灼燒殘?jiān)縏able 1 the burning residue content of intermediates of HHP
從表1分析可以看出，HHP-2和HHP-3灼燒殘?jiān)急容^大，HHP-2灼燒殘?jiān)笾饕驗(yàn)镠HP-2合成過(guò)程中用到大量無(wú)機(jī)鹽，設(shè)想如果在HHP-2控制燒殘?jiān)细?，產(chǎn)品HHP-3的灼燒殘?jiān)繉?huì)合格。
1.4.2 水洗法除HHP-2灼燒殘?jiān)?/p>
表2 水洗法除HHP-2灼燒殘?jiān)鼣?shù)據(jù)Table 2 the burning residue content of HHP-2 by washing with water
從表2分析可以看出水洗能有效去除灼燒殘?jiān)?，?dāng)水量由HHP-2：水=1：0.5mL增加到HHP-2：水=1：1.5mL時(shí)，灼燒殘?jiān)@著減小，收率變化不大。
1.4.3 高真空蒸餾法除HHP-2灼燒殘?jiān)?/p>
表3 高真空蒸餾法除HHP-2灼燒殘?jiān)鼣?shù)據(jù)Table 3 the burning residue content of HHP-2 by high vacuum distillation
從表3看，高真空蒸餾可以有效去除灼燒殘?jiān)?/p>
1.4.4 處理和非處理的HHP-2制備HHP-3對(duì)比灼燒殘?jiān)?/p>
表4 處理和非處理的HHP-2對(duì)應(yīng)的HHP-3的灼燒殘?jiān)縏able 4 the burning residue content of HHP-3 by treated and non-treated HHP-2
從表4看，處理后的HHP-2中的灼燒殘?jiān)勘容^小，對(duì)應(yīng)的HHP-3中的灼燒殘?jiān)恳脖容^小。
2 結(jié)果與討論
當(dāng)HHP-2中的灼燒殘?jiān)勘容^大時(shí)，對(duì)應(yīng)的HHP-3中的灼燒殘?jiān)恳脖容^大，反之亦反，所以控制住HHP-2的灼燒殘?jiān)烤涂刂谱×薍HP-3中的灼燒殘?jiān)?。本文通過(guò)水洗和高真空蒸餾兩種方法均能控制HHP-2的灼燒殘?jiān)俊?/p>
［1］杜曉華，戴建輝，等.六氫噠嗪合成方法的改進(jìn)［J］.農(nóng)藥，2006；45（2）：95-96.
［2］陳祖?zhèn)?，楊琳榮，等.六氫噠嗪合成方法綜述［J］.浙江化工，2006，37（6）：13-14.
［3］魏太保，李偉，等.2-（1-苯基-1-H-四唑-5-硫基）-N-芳基乙酰胺的合成及其生物活性研究［J］.有機(jī)化學(xué)，2008，28（1）：99-103.
［4］邱濤，張麗，呂新宇.魯苯噠唑中間體5-（4-氟苯磺酰氧基）-2-乙酰胺基硝基苯的合成［J］.精細(xì)化工中間體，2008，25（3）：297-300.
［5］張精安.鄰乙酰胺基苯甲酸的合成［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35（1）：8-9.
［6］肖善學(xué).二甲基乙酰胺反應(yīng)系統(tǒng)水分影響分析［J］.上?；?，2005，30（9）：26-27.
［7］張?jiān)剑瑓蛆i程，等.3-氯頭孢烯酸的合成［J］.精細(xì)化工，2005，22（2）：156-157.
［8］任會(huì)學(xué)，林吉茂，等.1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷的水解反應(yīng)研究［J］.精細(xì)化工中間體，2005，35（2）：29-31.
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