無眼和小眼畸形的研究和治療進展

在顱頜面外科的臨床工作中， 經(jīng)常要遇到小眼睛或無眼睛的患者。由于對該類畸形了解不夠，往往會感到束手無策或僅僅對眼瞼進行了美容整形。為了更深入掌握該類疾病，為患者提供最大的治療，我們對該類畸形的研究和治療現(xiàn)狀進行了文獻回顧，現(xiàn)綜述如下。

1 定義和診斷標準

國際出生缺陷監(jiān)測所將無眼球(anophthalmia)和小眼球(microphthalmia) 定義為“無眼畸形(anophthalmos)和小眼畸形(microphthalmos)”， 無眼畸形是指眶內(nèi)的眼組織缺失，完全沒有眼球、眼瞼、結(jié)膜、睫毛和淚器;小眼畸形是指眼眶內(nèi)的小眼睛畸形，包括形態(tài)、體積和結(jié)構(gòu)的畸形，部分眼附屬器和眼瞼可表現(xiàn)為正常。嚴重的不僅眼內(nèi)容物小，眼瞼也常常狹小或粘連，僅有少許睫毛。它們可以單一發(fā)病也可以是人類某個綜合征的一部分。

眾所周知，正常新生兒和成人的眼球平均長度分別約是17mm和23.8mm。小眼和無眼畸形的診斷標準是指眼球的全軸長(total axial length，TAL)小于該年齡段正常均值2個標準差。對于成人來說最小TAL為21mm。而對于幼兒來說，由于眼球在出生后逐漸發(fā)育，所以診斷時必須依靠TAL/年齡的標準值來判斷得出[1]。特別是眼球后部長度(Posterior segment length，PSL) 尤為重要，因為大部分的PSL是在出生后3年尤其是第1年，獲得進一步的發(fā)育，增加約60%，最終TAL將增加90%的長度。小眼畸形的嚴重度取決于PSL潛在的畸形程度，所以，雖然有的剛出生的小眼畸形患者中眼球前部長度(Anterior segment length，ASL) 正?；蜉p微減小，但PSL卻小于正常均值2個標準值[1]。 流行的簡化診斷標準是眼球的有色部分即角膜的直徑<10mm，或經(jīng)超聲檢查眼球的前后徑<20mm。故而，該類疾病的診斷除了臨床檢查外，還必須依靠超聲、CT和MRI等輔助檢查。小眼畸形需要和眼球大小正常的輕度小角膜病鑒別，無眼畸形需要和小眼畸形、隱眼畸形和囊狀眼鑒別。

2流行病學和病因

據(jù)報道，小眼畸形在新生兒中的發(fā)病率是1/5300～1/8300[2]。Blazer[3]應(yīng)用胎兒超聲統(tǒng)計的患病率是1/2 400，他認為發(fā)病率不同的原因是一些小眼畸形的患兒同時患有其他系統(tǒng)異常而自然死亡或是人工流產(chǎn)引起的。而Morrison 等[4-5]大樣本的調(diào)查認為無眼畸形的發(fā)病率是3/100 000，小眼畸形的發(fā)病率是14/100 000。這兩種畸形合并起來的發(fā)病率高達30/100 000。Shaw[7]報道加利福尼亞州1989～1997年期間無眼畸形和雙側(cè)小眼畸形的發(fā)病率是0.40/10 000[6]。在我國小眼畸形的發(fā)病率為11.8/100 000，該畸形沒有種族和性別的區(qū)別，小眼和無眼畸形通常雙側(cè)發(fā)病，單獨的小眼畸形也常以單側(cè)發(fā)病出現(xiàn)[8]。可以是單獨的眼病也可以是全身系統(tǒng)性疾病綜合征的一個臨床表現(xiàn)。

該畸形的病因非常復(fù)雜，包括染色體的因素、單基因和環(huán)境因素等。染色體因素包括染色體復(fù)制過程中的缺失和易位等變化;單基因因素中只有SOX2 已經(jīng)被證實是主要致病基因，細胞遺傳學研究發(fā)現(xiàn)在3q26.3-q27區(qū)間發(fā)生了新生易位[9]。PAX6(11p13)、OTX2(14q22)、CHX10(14q24.3)和RAX(18q21.32)被證實是該畸形的相關(guān)基因[10-11]。SOX2和PAX6 基因突變可以導(dǎo)致晶狀體發(fā)育誘導(dǎo)失敗引起小眼或者無眼畸形[12]。據(jù)持續(xù)更新的關(guān)于人類基因和遺傳紊亂的數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(Online Mendelian Inheritance in ManTM，OMIM)，小眼畸形和173個系統(tǒng)疾病和綜合征相關(guān)。環(huán)境因素也起了重要的作用，包括妊娠后子宮內(nèi)感染(鉤蟲病、風疹病毒、巨細胞病毒)，母體維生素A缺乏，超過40歲的高齡產(chǎn)婦，多胎，出生后低體重嬰兒，或者低胎齡兒，接受X-線輻射，服用反應(yīng)停，有機溶劑的濫用，高熱，胎兒乙醇綜合征等外界因素都可以造成小眼或者無眼畸形[13]。

3分類和臨床表現(xiàn)

臨床上該類畸形分為眶內(nèi)眼組織完全缺失的無眼畸形，小眼畸形和介于兩者之間的臨床無眼畸形或稱作重度小眼畸形。重度小眼畸形是指眼球非常小，角膜直徑小于4mm，TAL出生時小于10mm，或出生后1年小于12mm，經(jīng)常臨床上無明顯的眼組織，但是CT、MRI和組織學檢查仍可見到有眼外肌、視神經(jīng)、眼組織和神經(jīng)外胚層殘留。如果沒有影像學檢查支持經(jīng)常會被臨床醫(yī)生誤認為是“臨床無眼畸形”，臨床上小眼畸形分為單純性小眼畸形和復(fù)雜性小眼畸形。單純性小眼畸形是指眼結(jié)構(gòu)正常僅僅是眼球體積減小，遠視眼，屈光度位于+7 到+13之間，TAL常輕度減少。也可以由于眼球后半部分的畸形引起視力損傷，例如囊樣黃斑水腫，眼色素膜積液和脈絡(luò)膜剝脫等，但不伴有系統(tǒng)性疾病。復(fù)雜性小眼畸形是指眼睛狹小并伴有眼部其他疾病，眼前部發(fā)育不足或者眼后部發(fā)育不足，80%以上的患者伴有其他畸形，例如眼瞼缺損，眶囊腫，白內(nèi)障[14]，眼前半部角膜鞏膜化，后半部玻璃體肥厚或視網(wǎng)膜發(fā)育不良等，1/5的病例會出現(xiàn)學知障礙。

4治療

小眼畸形患者視力發(fā)展的情況取決于視網(wǎng)膜殘留的程度和眼部結(jié)構(gòu)的特點。所以對其治療目的應(yīng)該是保持現(xiàn)有的視力和改善提高面部容貌，而不是提高視力。同時要開展健康眼睛的保護，早期心理和社會技能的介入治療。外科治療是小眼、無眼畸形的主要治療手段。青春期眼內(nèi)容物的體積是剛出生時的三倍，并且眼眶骨性結(jié)構(gòu)的大小和眼內(nèi)容物的發(fā)育是相對應(yīng)的[15]。無論是先天小眼還是先天無眼畸形患者的眶容積均小于同年齡組的正常人，并且會進一步引起面部不對稱畸形，所以對該類疾病的治療應(yīng)包括眼眶骨性組織和軟組織的矯正[16]。

輕度的小眼畸形，如果患者僅僅是眼外形不佳，眼裂小，上瞼下垂、內(nèi)眥贅皮而無視力的進一步損傷，可以通過眼部的美容手術(shù)內(nèi)眥贅皮矯治術(shù)和上瞼下垂矯正術(shù)來獲得改善。輕度或中度小眼畸形也可于出生后不久由眼科醫(yī)生通過遞增眼假體來增加眼眶、結(jié)膜囊和瞼裂的大小逐漸治療[15]。重度的小眼畸形和無眼畸形的外科手術(shù)治療主要是安置體積逐漸增大的內(nèi)置假體來刺激眶骨發(fā)育，使容積增大，一般需要經(jīng)過3～5次的置換。也可植入真皮脂肪瓣，將特制個性化的擴張器置入適合位置后可提供全方位持續(xù)的眼力來刺激眼眶骨的生長擴大，同時可以刺激眼瞼軟組織的適應(yīng)性增長，有利于后期制假眼的安裝和美觀。該類手術(shù)在西方國家的顱頜面外科和眼科應(yīng)用較多[17]，而在我國目前還未普遍開展，分析原因除了技術(shù)因素外，主要是個性化的小容量的眼眶擴張器較難制作。兒童患者手術(shù)時間最好在6個月后進行，以便全面評估眼部的發(fā)育狀況;而在一些特別嚴重的患兒，成人或者放療后的眼眶體積較為恒定的情況下，有時需要外科截骨來擴大眼眶的容積[17]。據(jù)我們的臨床經(jīng)驗認為骨性結(jié)構(gòu)，瞼裂，眼瞼和結(jié)膜囊等軟硬組織同時獲得增加對顱頜面外科醫(yī)師來說是比較艱難的挑戰(zhàn)。據(jù)統(tǒng)計，有3.2%～11.2%的失明兒童同時患有小眼畸形，所以需要我們顱頜面外科、眼科、基因?qū)W、兒科及心理學等多個學科合作研究和治療，任重而道遠。

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[收稿日期]2010-06-22 [修回日期]2010-07-30

編輯/李陽利