吸煙與皮膚老化的研究進展

目前全世界約有11億煙民，每年因吸煙相關疾病導致的死亡人數(shù)可達400萬人[1-3]。吸煙過程中的氣體毒性物質(zhì)一方面可直接作用于皮膚，另一方面可通過肺部入血間接作用于皮膚。有研究顯示吸煙與皮膚老化，傷口愈合不良、瘢痕形成、過敏性皮炎、掌跖膿皰病、基底細胞癌、黑素瘤、痤瘡、脫發(fā)、鱗屑病等一系列皮膚損害相關[4]。吸煙的皮膚損害作用首先表現(xiàn)在促使皮膚老化方面，40歲的吸煙者面部皺紋的程度常常與60歲左右的非吸煙者相當，而皮膚老化導致正常的生理功能降低或喪失可進而引起其他相關疾病。本文主要對吸煙導致皮膚老化方面的研究進展做一簡要介紹。

1吸煙過程中化學物質(zhì)的吸收與分布

煙霧中大約含有3 800多種化學物質(zhì)，絕大部分在煙草燃燒過程中產(chǎn)生[5-6]。借助于吸煙動作，這些化學物質(zhì)先后刺激口腔粘膜、鼻粘膜、上呼吸道和肺組織。其中沉積在口腔內(nèi)的脂溶性物質(zhì)，如焦油等成分可通過吞咽動作進入消化系統(tǒng)，由于脂溶性物質(zhì)如多環(huán)芳烴等能夠自由擴散通過細胞膜，其最終可進入血液循環(huán)，而親水性物質(zhì)到達肺泡后也可通過氣體交換穿過肺-血屏障入血。一旦入血這些化學物質(zhì)相繼與各類血細胞、各種轉(zhuǎn)運蛋白等成分相結(jié)合，或直接溶解于血液當中，隨血液循環(huán)遍及機體的各個組織臟器，包括皮膚[6]?；瘜W物質(zhì)不斷蓄積，最終可引起組織細胞病理損傷。

2吸煙引起皮膚缺血

利用激光多普勒血流檢測儀檢測皮膚血流發(fā)現(xiàn)，與不吸煙者相比，吸煙者微循環(huán)功能降低。這可能與血液內(nèi)去甲腎上腺素及腎上腺素的含量增高引起血管收縮作用有關[7]。此外， 吸煙者血液粘度增加[8]，導致皮膚微循環(huán)不暢。香煙中的一氧化碳能夠競爭性抑制血紅蛋白與氧的結(jié)合，減少到達外周的氧含量。在三者共同作用下皮膚血供減少，氧及營養(yǎng)成分難以滿足正常生理需要，進而導致皮膚的更新功能降低，易于發(fā)生皮膚老化。

3 吸煙引起皮膚組織膠原含量改變

膠原是維持皮膚張力的主要結(jié)構(gòu)蛋白之一[9]。研究顯示，吸煙導致的皮膚老化現(xiàn)象與膠原合成減少密切相關。在皮膚成纖維細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)煙草提取物可以抑制膠原合成[10]。其前體物質(zhì)溶膠原I型、III型合成同時減少。導致皮膚張力下降，易于產(chǎn)生皺紋。此外，盡管皮膚內(nèi)的彈性纖維僅占細胞外基質(zhì)的2%～4%，但對皮膚彈性至關重要。吸煙過程中的提取物可以引起彈性蛋白原mRNA水平顯著升高，而反常的彈性物質(zhì)大量積聚是日光性彈性組織變性的特征性表現(xiàn)[11]。 Boyd等[12]曾報道長期吸煙可以加重日光性彈性組織變性的病變程度。利用皮膚成纖維細胞培養(yǎng)亦發(fā)現(xiàn)吸煙過程中的提取物可以增加彈性蛋白原的合成，這也可能是吸煙促使皮膚老化的因素之一。

4吸煙引起基質(zhì)金屬蛋白酶上調(diào)

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase， MMP)家族內(nèi)含有多種降解酶，可以降解多種細胞外基質(zhì)成分。如原膠原蛋白、彈性蛋白纖維、各種蛋白多糖等。其中MMP-3和MMP-7在彈性蛋白和蛋白多糖的降解過程中具有關鍵作用，參與皮膚老化過程[13]。利用體外培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞發(fā)現(xiàn)，吸煙過程中的提取物可以促進MMP-1、MMP-3的mRNA及細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶家族相關基因的表達上調(diào)[12]。而其對抗系統(tǒng)組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor metalloproteinase， TIMP)1和3的表達并未發(fā)生改變[10]。在一項臨床實驗中利用實時定量PCR同樣發(fā)現(xiàn)吸煙者臀部皮膚內(nèi)的MMP-1 mRNA水平顯著高于非吸煙者[14]。通過上調(diào)MMP-1和MMP-3的表達，但不影響TIMP-1和TIMP-3的水平，吸煙可以通過形成皮膚內(nèi)的特定降解環(huán)境，致使大量膠原蛋白遭到破壞，促使皮膚老化現(xiàn)象的發(fā)生[10]。

5吸煙引起多功能蛋白聚糖和核心蛋白聚糖表達改變

多功能蛋白聚糖是一種較大的硫酸軟骨素蛋白多糖，與真皮內(nèi)的彈性纖維有關，具有透明質(zhì)酸的酸性結(jié)合位點。核心蛋白要求參與分子間相互作用，易化大分子同其他小分子或如轉(zhuǎn)化生長因子等細胞因子的結(jié)合[15]。核心蛋白聚糖，是一種小硫酸軟骨素蛋白多糖，在皮膚內(nèi)多與膠原纖維伴行分布，通過聯(lián)合細胞外基質(zhì)及細胞表面的糖蛋白參與細胞識別。利用小鼠模型，使核心蛋白聚糖合成過程中發(fā)生靶向斷裂，發(fā)現(xiàn)可以引起皮膚張力降低[16]。此外，在青年大鼠皮膚內(nèi)含有較多的多功能蛋白聚糖，而在老年大鼠皮膚內(nèi)則很少，相反，核心蛋白聚糖在老年大鼠皮膚內(nèi)含量很高，而青年大鼠的皮膚中則少有表達[17]。目前，已有多項關于蛋白聚糖水平在光老化過程中變化的相關研究，例如通過紫外線照射可以顯著地增加小鼠皮膚內(nèi)蛋白聚糖合成。在光老化組織染色中可以觀察到多功能蛋白聚糖和核心蛋白聚糖相關基因表達上調(diào)[18]。吸煙過程中的提取物能夠明顯降低皮膚成纖維細胞培養(yǎng)中多功能蛋白聚糖及其mRNA水平，但可提高核心蛋白聚糖的含量。說明在一定程度上，吸煙引起的皮膚老化與光老化機制相似。

6 吸煙可抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1

轉(zhuǎn)化生長因子β1 (transforming growth factor β1，TGF-β1)是一種多功能的細胞因子，對細胞增殖、分化，組織重構(gòu)、修復等均具有重要作用。對皮膚而言TGF-β1具有兩種作用。在表皮內(nèi)具有潛在的生長抑制作用，限制表皮生長維持組織穩(wěn)態(tài)生長平衡;在真皮層則具有生長促進作用，促進細胞外基質(zhì)蛋白的合成，對于皮膚受損后的修復及瘢痕形成具有重要作用。研究顯示，吸煙過程中的提取物可以促使體外培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞內(nèi)的TGF-β1向無功能性的潛伏態(tài)轉(zhuǎn)化，并下調(diào)其細胞表面受體。導致真皮層細胞外基質(zhì)蛋白合成減少，皮膚抵抗力及修復、再生能力下降，可加速皮膚老化進程[19]。因此，通過外源性給予TGF-β1可能會通過促進皮膚內(nèi)的膠原合成，減低吸煙引起的皮膚老化作用。

7吸煙的抗雌激素作用

研究顯示雌激素對細胞增殖起促進作用，絕經(jīng)后婦女通過補充雌激素可以改善皮膚干燥、膠原成分減少及皮膚萎縮等皮膚老化現(xiàn)象[20]。然而，吸煙可以通過抑制雌激素合成，影響雌激素代謝、轉(zhuǎn)運，作用于雌激素受體及受體后效應影響雌激素正常功能的發(fā)揮[21]，引起包括月經(jīng)紊亂、不孕、骨質(zhì)疏松等諸多癥狀，皮膚的正常生理功等亦會能受到影響，促使皮膚老化。

8吸煙介導的氧化應激

氧化應激是指當機體活性氧產(chǎn)生過多和/或機體抗氧化能力降低，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)平衡紊亂，出現(xiàn)氧化應激反應，從而導致正常細胞功能的退化，甚至造成細胞死亡[22]。煙霧中氧自由基和其他氧化劑的濃度較高，每根香煙的氣相和焦油中氧自由基約有1 000余個。例如NO在香煙中的濃度為500～1 000ppm，能迅速與超氧陰離子反應形成過氧化物亞硝酸鹽，焦油中的半醌基可與氧反應形成羥自由基、過氧化氫和超氧陰離子等[23-24]。研究顯示在體外皮膚成纖維細胞中給予NaN3，L-抗壞血酸，維生素E可以阻斷吸煙過程中的提取物對于MMPs的增殖作用，其中又以L-抗壞血酸的作用最為明顯[12]。因此，氧自由基應當是吸煙刺激MMPs增殖中最為關鍵的一個因素，換言之，吸煙可通過提高氧化應激水平引起MMPs增殖，致使大量膠原蛋白遭到破壞，促使皮膚老化現(xiàn)象的發(fā)生。此外，吸煙過程中不斷重復的抽吸動作會導致面頰內(nèi)陷，習慣性的嘴角動作與煙霧刺激引起的長期下意識眼球偏轉(zhuǎn)可以產(chǎn)生皺紋，亦在一定程度上加重了皮膚老化的程度。

9小結(jié)

近年來有研究提示吸煙在一定程度上具有美容效果[4]，煙中的尼古丁對于帕金森病、阿爾茨海默病、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病的治療具有正面作用。但是，吸煙過程中的3 800余種化合物對于機體的損害作用要遠遠大于其有利作用，雖然具體損害機制依然不十分清楚。但作為醫(yī)生應當向患者清楚地傳遞吸煙有害這一概念，不僅僅是為其自身疾病的治療考慮，亦是希望其擁有與年齡相稱的健康體態(tài)，勸患者戒煙應成為醫(yī)生最常做的一項診治意見。

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[收稿日期]2010-06-05 [修回日期]2010-07-25

編輯/李陽利