腋臭發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

腋臭是一種與遺傳相關(guān)的疾病，多數(shù)患者有明顯家族史[1]。目前，治療腋臭最有效的方法是通過(guò)手術(shù)去除腋區(qū)的大汗腺[1]。雖然手術(shù)后患者的異味可以明顯減輕，但是術(shù)后并發(fā)癥、比較高的復(fù)發(fā)率以及皮膚的瘢痕攣縮等一系列問(wèn)題仍然困擾著我們。腋臭患者的異味在青春期和夏季多汗期越發(fā)嚴(yán)重，嚴(yán)重影響到患者的日常生活和社會(huì)交往。因此，探明腋臭的遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制具有重要的基礎(chǔ)研究意義和潛在的臨床應(yīng)用前景。本文就腋臭發(fā)病機(jī)制做一綜述。

1腋臭發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀

腋臭的確切病因尚不明確近年來(lái)的研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，大汗腺細(xì)胞在腋臭發(fā)生中起重要的作用。已經(jīng)闡明載脂蛋白D(ApoD)與腋臭重要?dú)馕斗肿?E)-3-甲基-2-己烯酸(E-3- methyl-2-hexenoic acid，E-3M2H)的分泌密切相關(guān)[2]。臭味的主要成分是E-3M2H，揮發(fā)性硫化合物也占有一定比例[3]。青春期分泌增加的性激素對(duì)腋臭有一定的調(diào)控作用，這很好地解釋了該病高發(fā)于青春期的可能原因。研究發(fā)現(xiàn)類白喉?xiàng)U菌在腋臭的形成中也具有調(diào)控作用，其他常見(jiàn)皮膚菌群作用不大[4]。但皮膚菌群特征并不能解釋腋臭的遺傳性質(zhì)，而且簡(jiǎn)單的殺菌治療也不能根治腋臭。臨床上腋臭患者幾乎都有家族史，這就說(shuō)明機(jī)體自身遺傳性應(yīng)該是腋臭發(fā)生的本質(zhì)，菌群分布只是腋臭發(fā)生過(guò)程中一種潛在的增強(qiáng)因素。進(jìn)一步從基因水平入手探討病因，有望闡明腋臭這種遺傳疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵所在。

1.1 ApoD和E-3M2H的關(guān)系:截至目前，更多實(shí)驗(yàn)證據(jù)傾向于認(rèn)為腋臭的發(fā)生與大汗腺分泌功能的異常有關(guān)。腋臭的辛辣氣味系由六碳至十碳的不飽和支鏈脂肪酸，主要是(E)-3-甲基-2-己烯酸(E-3-methyl-2-hexenoic acid，E-3M2H)引起的[5-6]。剛排出皮膚表面的大汗液呈乳白色、無(wú)味，排出后不久受腋窩潮濕部位細(xì)菌(表皮葡萄球菌、格蘭氏陰性桿菌等)的分解，發(fā)出典型的辛辣氣味[7]。人大汗腺中的ApoD是一種特異的大汗腺分泌物偶聯(lián)蛋白，它有兩種形式:ASOB1和ASOB2 [8]。ASOB2在氣味的運(yùn)輸過(guò)程中起主要作用[6]。E-3M2H是如何從汗腺細(xì)胞中到皮膚表面散發(fā)出來(lái)的呢?Natsch等的研究進(jìn)一步闡明了其具體過(guò)程。E-3M2H在胞質(zhì)中同ApoD/ASOB2分子的N-末端的谷氨酰胺殘基以共價(jià)鍵結(jié)合，組成E-3M2H-Gln(E-3M2H谷氨酰胺復(fù)合物)。該復(fù)合物由ApoD/ASOB2分子運(yùn)輸?shù)狡つw表面后被棒狀桿菌和葡萄球菌的Nα-?；劝滨０钒被；阜纸獬蒃-3M2H和谷氨酰胺3-羥基-3甲基己酸復(fù)合物(HMHA-Gln)，后者又分解成3-羥基-3甲基己酸(HMHA)和谷氨酰胺(Gln)。E-3M2H與HMHA之間有可能互相轉(zhuǎn)換[9]。孫文濤[10]的研究表明，ApoD 蛋白在人腋區(qū)大汗腺細(xì)胞的胞質(zhì)中存在表達(dá)，其表達(dá)水平的差異在腋臭患者和正常人之間以及兩類受試對(duì)象各自大汗腺的不同分泌時(shí)期均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn)，ApoD是臭味分子的載體，它應(yīng)該是腋臭發(fā)生分子機(jī)制中的核心蛋白，沒(méi)有它臭味就無(wú)法從體表散發(fā)出來(lái)。而ApoD基因自身及其調(diào)控因素的差異可能是疾病發(fā)生的重要原因之一。

1.2 性激素:性激素通過(guò)其受體調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，參與重要生理和病理過(guò)程，它們與大汗腺功能相關(guān)，可能是腋臭的調(diào)節(jié)因素。

雖然腋臭是遺傳性疾病，但其發(fā)病時(shí)期具有明顯的規(guī)律性。腋臭癥多始于青春期，至老年后減輕或消失，這高度提示青春期相關(guān)因素可能影響腋臭的發(fā)生。而這些因素中最可能的就是性激素水平。在青春期，性激素水平驟然升高，升高的激素通過(guò)與其受體結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。雄激素受體(AR)基因定位于人X染色體長(zhǎng)臂q11212 區(qū)，編碼由919個(gè)氨基酸殘基組成的分子質(zhì)量為 110 KD 的核蛋白。Kurata 等[11]的研究表明，腋區(qū)大汗腺是雄激素受體的靶器官，細(xì)胞核內(nèi)的雄激素(二氫睪酮)濃度以及胞質(zhì)中雄激素受體的濃度在男女兩性之間的差別不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Beier等[12]也指出大汗腺中有雄激素和雌激素受體的表達(dá)，且主要表達(dá)于細(xì)胞核，并且這些受體的表達(dá)無(wú)性別差異。孫文濤[10]的研究表明，AR在腋臭患者與正常人整體汗腺的平均光密度之間的差異以及在各自不同的分泌時(shí)期之間平均光密度值的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。更為重要的是，有研究表明AR可以調(diào)節(jié)ApoD的表達(dá)[13]。雌激素受體α(ERα)基因定位于人類染色體6q25.1上，全序列有140 kb，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成。雌激素受體β(ERβ)基因定位于人染色體的14q23-2411區(qū)， 由40kb堿基構(gòu)成， 包括 7個(gè)內(nèi)含子和 8個(gè)外顯子[14]。與雄激素相對(duì)，雌激素通過(guò)其受體影響下游基因表達(dá)。Beier等[12]指出大汗腺上皮細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)都表達(dá)ERβ，ERβ在兩性生殖器官及組織中均有表達(dá)，大汗腺到青春期后進(jìn)入旺盛分泌期，性激素在其分泌活動(dòng)中起到至關(guān)重要的作用。

2腋臭發(fā)病機(jī)制的深入探索及研究方向

上述調(diào)控機(jī)制的發(fā)現(xiàn)使我們對(duì)腋臭的發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。腋臭患者多數(shù)具有家族遺傳史，而腋臭相關(guān)基因存在單核甘酸多態(tài)性很可能是患者發(fā)病的主要原因。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)，主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳的變異中最常見(jiàn)的一種，占所有已知多態(tài)性的90%以上。SNP在人類基因組中廣泛存在，平均每500～1000個(gè)堿基對(duì)中就有1個(gè)，估計(jì)其總數(shù)可達(dá)300萬(wàn)個(gè)甚至更多。SNP所表現(xiàn)出的多態(tài)性只涉及到單個(gè)堿基的變異。目前相關(guān)基因SNP可促使腋臭發(fā)病的研究報(bào)道很少。已有研究表明，ABCC11基因單核苷酸多態(tài)性與腋臭發(fā)病明顯相關(guān)[15]。既然腋臭的發(fā)病與ABCC11基因SNP有關(guān)，那么性激素受體、ApoD基因的SNP是不是也和腋臭的發(fā)病密切相關(guān)呢?這個(gè)重要發(fā)現(xiàn)給了我們很好的提示，性激素受體、ApoD基因存在多態(tài)性，可能是腋臭發(fā)病的主要原因之一。

2.1 AR在其轉(zhuǎn)錄激活功能域內(nèi)含有長(zhǎng)度多態(tài)性的多聚谷氨酰胺[(Gln)n]和多聚甘氨酸[(Gly)n]片段，它們分別由 AR 基因第一外顯子中多態(tài)性微衛(wèi)星序列(CAG)n和(GGC)n 編碼，(CAG)n微衛(wèi)星多態(tài)性與多種疾病的易感性密切相關(guān)。這兩種多態(tài)性可能是通過(guò)影響AR的活性進(jìn)而促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生[16]。Stephen 等[17]發(fā)現(xiàn)AR基因的(CAG)n多態(tài)性和人腦部杏仁體的神經(jīng)反應(yīng)性有一定聯(lián)系。

2.2 ERα基因最常見(jiàn)的兩個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)為Pvull(rs2234693)和Xbal(rs9340799)，均分布于第1內(nèi)含子上。Xbal基因多態(tài)性可能引起血壓變化及心臟自主性神經(jīng)活動(dòng)的降低，它與心血管疾病密切相關(guān)[18]。ERβ基因主要有兩個(gè)單核苷多態(tài)性位點(diǎn)，一個(gè)位于3'-未翻譯區(qū)的1730(A1730G)，另一個(gè)位于1082的外顯子5的沉默突變區(qū)(G1082A) 。ERβ基因1730 G/A多態(tài)性可能與多囊性卵巢綜合癥密切相關(guān)[19]。ERβ基因rs1256031和rs4986938多態(tài)性與女性原發(fā)性開角型青光眼導(dǎo)致的眼壓升高有很大的相關(guān)性[20]。Goulart等[21]證明ERβ基因多態(tài)性可能導(dǎo)致女性肥胖癥，目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有關(guān)于AR、ER基因多態(tài)性與腋臭的相關(guān)性研究。

2.3 對(duì)ApoD基因分析發(fā)現(xiàn)，ApoD同樣存在基因多態(tài)性。陳燕等[22]證明北方漢族人ApoD基因存在第2號(hào)外顯子rs5952和第3號(hào)內(nèi)含子rs1568566兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)，ApoD基因多態(tài)性可增加散發(fā)性阿爾茨海默病(SAD)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。韓柏慧等[23]的實(shí)驗(yàn)研究表明ApoD基因多態(tài)性與精神分裂癥沒(méi)有相關(guān)性，ApoD基因多態(tài)性與腋臭的相關(guān)性有望進(jìn)一步深入研究?；谝赋羰且环N遺傳性疾病以及ApoD、AR、ER之間復(fù)雜的調(diào)控關(guān)系，在之后的研究中應(yīng)該積極探討該通路中ApoD、AR、ER在正常人群及患者中的差異，特別關(guān)注AR、ER編碼區(qū)及ApoD基因啟動(dòng)子調(diào)節(jié)區(qū)的SNP。性激素、ApoD啟動(dòng)子SNP可能是腋臭發(fā)生的主要的原因之一。ApoD啟動(dòng)子SNP在患者人群中的分布與正常人群是否存在顯著差異?生物信息學(xué)分析部分SNP位點(diǎn)是否是潛在的激素受體反應(yīng)元件?ApoD的啟動(dòng)子區(qū)SNP是否影響了其對(duì)性激素受體的反應(yīng)性，參與腋臭的發(fā)生?以上問(wèn)題有待進(jìn)一步得到證實(shí)。

3小結(jié)

隨著社會(huì)節(jié)奏的不斷加快以及人際交往的更加密切，腋臭患者這個(gè)獨(dú)特的群體在工作和交際中存在的心理和社會(huì)問(wèn)題越發(fā)突出。研究已經(jīng)證實(shí)大汗腺細(xì)胞中的apoD是(E)-3-甲基-2-己烯酸臭味分子的載體，是腋臭發(fā)生分子機(jī)制中一種重要的蛋白。性激素通過(guò)其受體調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，參與腋臭重要生理和病理過(guò)程，它們與大汗腺的功能相關(guān)，可能是腋臭的調(diào)節(jié)因素。性激素受體、ApoD基因存在多態(tài)性可能是腋臭發(fā)病的主要原因之一，這一結(jié)論有待于進(jìn)一步得到驗(yàn)證。

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[收稿日期]2010-04-22 [修回日期]2010-06-24

編輯/李陽(yáng)利