基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑抗光老化的研究進展

紫外線(UV)照射引起的皮膚老化稱為皮膚光老化，UV照射可誘導(dǎo)有活性的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)過度表達，繼而降解膠原蛋白等真皮細胞外基質(zhì)成分，導(dǎo)致皮膚光老化。本文簡述了MMPs在皮膚光老化中的作用，并詳細闡述了MMPs抑制劑在抗光老化中的研究進展。

1MMPs在皮膚光老化中的作用

皮膚光老化的主要臨床表現(xiàn)是皺紋、斑點狀色素沉著和皮膚粗糙等。長期日光照射可影響皮膚的多種細胞成分和組織結(jié)構(gòu)改變，其中最具特征性的變化是真皮成分的改變。真皮的主要成分包括彈力纖維、膠原纖維、氨基多糖等基質(zhì)，在光老化皮膚中，I型與III型膠原纖維減少、紊亂，彈性纖維變性、變粗，聚集成塊，氨基多糖裂解，導(dǎo)致皮膚松弛、皺紋的發(fā)生。UV照射誘導(dǎo)的MMPs活化在真皮細胞外基質(zhì)蛋白的降解過程中發(fā)揮著重要的作用。MMPs是一個含鋅蛋白酶家族，由MMP-1、MMP-2、MMP-3等25名成員組成，其中有24種在哺乳動物表達。UVA、UVB和UVC均可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞分泌以MMP-1、MMP-3和MMP-9為主的MMPs[1]，分泌的MMPs可特異性降解幾乎所有的細胞外基質(zhì)。不同類型的MMP降解不同的真皮基質(zhì)蛋白，例如:MMP-1降解I、II和III型膠原蛋白，MMP-9降解IV、V膠原蛋白和明膠，而MMP-3則有更廣泛的底物特異性，它可以降解多種類型的膠原蛋白及基質(zhì)分子，如蛋白多糖、層粘連蛋白和纖維連接蛋白。對于膠原蛋白，尤其是I型和III型膠原蛋白，首先由MMP-1啟動膠原纖維斷裂，然后被升高的MMP-3和MMP-9進一步降解[1]。因此，長期的UV照射會導(dǎo)致MMPs產(chǎn)生過量，繼而降解皮膚的細胞外基質(zhì)成分，引起皮膚松弛、皺紋形成等光老化改變。

2 MMPs抑制劑在抗光老化中的研究進展

MMPs可以特異性降解幾乎所有基質(zhì)，造成皮膚光老化。因此，抑制MMPs的上調(diào)即可達到抗光老化的作用。UV照射誘導(dǎo)MMPs活化涉及復(fù)雜的信號通路，其中最重要的就是MAPK和NF-κB信號通路[2-3]。UV照射引起的活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生被認為是激活上述兩條信號通路的一個始動環(huán)節(jié)[4]，而活性氮(reactive nitrogen species，RNS)可能協(xié)同ROS參與UV介導(dǎo)的MMPs的表達[5]。因此，阻斷這些信號通路或者阻斷ROS、RNS的產(chǎn)生便可抑制MMPs達到抗光老化的作用。到目前為止，已有大量的化合物被實驗證明能抑制MMPs的表達，它們分別以ROS、MAPK通路、NF-κB通路或多個環(huán)節(jié)為靶點達到抗光老化的作用。

2.1 以ROS為靶點的MMPs抑制劑:UV照射引起的ROS通過激活MAPK和NF-κB信號通路而誘導(dǎo)多種MMP的活化。因此，抗氧化劑可通過清除ROS達到抗光老化的作用。ROS是指化學性質(zhì)活躍的含氧原子或原子團，如過氧化氫(H2O2)、超氧自由基(·O2-)、羥自由基(OH·)、單態(tài)氧(1O2)等。傳統(tǒng)的抗氧化劑如維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素、番茄紅素、輔酶Q10等，它們因具有美白祛皺的作用而被廣泛用于抗衰老化妝品中。近年來，有大量的新型抗氧化劑被研發(fā)出來，它們主要來自于天然生物如白絨水龍骨葉提取物、葉黃素等。這些物質(zhì)可通過清除ROS而抑制MMPs的表達。

白絨水龍骨葉提取物(polypodium leucotomos extract，PLE)是一種已知的天然抗氧化劑，它可直接清除·O2-、OH·、1O2等ROS。在體內(nèi)和體外實驗研究證實它能夠抑制UV誘導(dǎo)的ROS生成以及隨后的膜損傷和脂質(zhì)過氧化。PLE也是一個光保護劑，在動物模型中它能改善與光老化相關(guān)的組織學改變，降低人皮膚的光毒性和光敏作用，防止成纖維細胞的形態(tài)學改變，以及刺激成纖維細胞合成彈性蛋白。Philips 等[6]發(fā)現(xiàn)它可直接抑制MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-9的活性，顯示其可能是一種MMPs抑制劑。進一步研究發(fā)現(xiàn)，它可以抑制成纖維細胞MMPs的表達，而刺激MMPs的內(nèi)源性抑制劑-金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)的表達。在UV輻射的成纖維細胞，PLE可以增加彈性蛋白的表達，刺激I型、V型膠原蛋白和TGF-β的表達，抑制MMP-1的表達。因此，PLE對細胞外基質(zhì)顯示雙重的保護作用，既能抑制MMPs的表達又能刺激膠原蛋白的合成。

葉黃素(lutein)為一種天然存在于蔬果中的類胡蘿卜素，也是一種很好的抗氧化劑。Philips等[7]研究證實用葉黃素處理的成纖維細胞可以防止UV誘導(dǎo)的細胞活性的下降以及細胞膜的損傷。而且，它還能顯著抑制皮膚成纖維細胞MMP-1和MMP-2的表達，但對TIMPs表達沒有影響。因此，葉黃素可通過糾正MMPs/TIMPs比率失衡以及抑制細胞消亡、膜損傷達到抗光老化的作用。

小珊瑚藻(corallina pilulifera)是一種海產(chǎn)紅藻。Ryu等[8]研究發(fā)現(xiàn)小珊瑚藻提取物可以防止OH·造成的DNA損傷以及抑制細胞內(nèi)ROS的水平，具有較強的抗氧化活性。而且，它能夠抑制人皮膚成纖維細胞中由UV誘導(dǎo)的MMP-2和MMP-9的表達而具有抗光老化的作用。

歐亞花楸(sorbus commixta hedl)是一種用于治療咳嗽、哮喘等支氣管疾病的傳統(tǒng)中藥。歐亞花楸甲醇提取物具有很強的抗氧化活性，而水解酶處理的歐亞花楸提取物具有更強的抗氧化活性，其中葡聚糖酶處理的歐亞花楸提取物的抗氧化活性最強。β-葡聚糖酶處理的歐亞花楸提取物(β-GSCoE)能有效清除自由基以及增強UV輻射的人皮膚成纖維細胞的活性。在UVA輻射的人皮膚成纖維細胞中，β-GSCoE能夠劑量依賴性促進MMP-1mRNA和蛋白的表達[9]。因此，β-GSCoE可能是一種有效的抗光老化成分。

2.2 以MAPK信號通路為靶點的MMPs抑制劑:UV照射人皮膚可以激活角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞內(nèi)MAPK信號通路而誘導(dǎo)MMPs的表達。在哺乳類細胞目前已發(fā)現(xiàn)存在三條并行的MAPK信號通路:細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路和p38MAPK通路，而UV刺激可以激活上述三條并行的MAPK信號通路。該信號通路激活后最終造成轉(zhuǎn)錄因子AP-1的活化，活化的AP-1與MMPs啟動子的AP-1位點結(jié)合使得啟動子被反式激活而導(dǎo)致MMPs的表達[10]。因此，阻斷MAPK通路便可下調(diào)MMPs的表達。到目前為止，已有大量的化合物如維A酸、反式玉米素等可通過阻斷UV介導(dǎo)的MAPK通路以抑制MMPs的表達。

維A酸(retinoic acid，RA)是目前研究最多的抗光老化制劑，其中0.05%的全反式RA霜是美國FDA批準的治療皮膚光老化的產(chǎn)品。大量的數(shù)據(jù)表明RA具有預(yù)防和治療皮膚光老化的作用。局部外用RA能明顯改善皮膚光老化的臨床表現(xiàn)，消除或減少皺紋形成，改善膚色和皮膚紋理、增加彈性，防止光照皮膚膠原蛋白的丟失和刺激膠原蛋白的形成。實驗證明，在抗光老化方面，RA通過與角質(zhì)形成細胞的RA受體γ(RAR2γ)及異維A酸受體α(RXRα)結(jié)合激活泛素/蛋白酶體途徑，活化的泛素/蛋白酶體途徑引起MAPK通路中c-Jun的降解，阻止了c-Jun的升高，最終導(dǎo)致AP-1和MMPs的表達降低[11]。

玉米素是從玉米須中純化的一種天然細胞分裂素，反式玉米素(trans-Zeatin)是其活性更穩(wěn)定的形式。Yang 等[12]發(fā)現(xiàn)反式玉米素處理人成纖維細胞后能劑量依賴性地抑制UVB誘導(dǎo)的MMP-1表達和c-Jun的活化。它還能抑制UVB誘導(dǎo)的ERK、JNK和p38MAPK磷酸化。這些結(jié)果提示反式玉米素能夠通過阻斷ERK、JNK和p38MAPK信號通路抑制MMP-1的表達。

巖藻依聚糖(fucoidan)是一種從褐藻提取的硫酸多糖。Moon 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，它能夠抑制UVB誘導(dǎo)的人皮膚成纖維細胞的MMP-1啟動子活性以及MMP-1mRNA和蛋白的表達，并促進I型前膠原蛋白mRNA和蛋白的表達。進一步研究發(fā)現(xiàn)，它還能抑制UVB誘導(dǎo)的ERK的活化，但對JNK的活化影響較弱。因此，巖藻依聚糖可通過拮抗ERK通路達到抑制MMP-1的表達。

2.3 以NF-κB信號通路為靶點的MMPs抑制劑:UV刺激也可觸發(fā)NF-κB信號通路而誘導(dǎo)皮膚MMPs的表達增高。NF-κB是一種可誘導(dǎo)的二聚體轉(zhuǎn)錄因子，它屬于轉(zhuǎn)錄因子NF-κB/Rel家族。哺乳動物細胞中有五種NF-κB/Rel:p65、RelB、C-Rel、p50和p52，能形成同或異二聚體，啟動不同的基因轉(zhuǎn)錄。NF-κB二聚體最初與NF-κB的抑制因子IκB結(jié)合成三聚體，以非活性的形式存在于細胞質(zhì)中。UV照射可以誘導(dǎo)IκB激酶(IKK)活化，活化的IKK導(dǎo)致IκB磷酸化，促使NF-κB從復(fù)合物中釋放出來，并轉(zhuǎn)移到細胞核中，通過與MMPs啟動子的NF-κB位點結(jié)合介導(dǎo)多種MMPs的轉(zhuǎn)錄。因此，阻斷NF-κB信號通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)便可下調(diào)MMPs的表達而達到抗光老化的作用，例如:蟲草素、威靈仙提取物等可通過抑制UV介導(dǎo)的NF-κB通路抑制MMPs的表達。

蟲草素(cordycepin)是蛹蟲草中的主要活性成分，威靈仙(radix clematidis)是一種藥用植物，Lee 等[14-15]研究了蟲草素和威靈仙提取物對人皮膚成纖維細胞MMP-1和MMP-3表達的抑制作用。結(jié)果顯示，單純用UVB照射人成纖維細胞后可促進IκBα的降解，增加p50和p65亞基在細胞核的定位以及NF-κB與DNA結(jié)合的活性，提示UVB可以顯著提高NF-κB的活性。而分別用蟲草素和威靈仙提取物預(yù)處理后能夠完全阻斷UVB誘導(dǎo)的NF-κB的活化，以及抑制UVB誘導(dǎo)的MMP-1和MMP-3 mRNA和蛋白的表達。提示蟲草素和威靈仙提取物可通過拮抗NF-κB通路以抑制MMPs的表達。

木蘭提取物及其有效成分木蘭醇(magnolol)能夠通過抑制NF-κB通路達到抗光老化的作用。Tanaka等[16]用木蘭提取物涂抹在小鼠皮膚后發(fā)現(xiàn)其能防止皮膚光老化過程中的角質(zhì)形成細胞過度增殖和膠原纖維降解。進一步研究發(fā)現(xiàn)木蘭提取物還能抑制NF-κB介導(dǎo)的基因表達。經(jīng)鑒定，木蘭醇即為木蘭提取物的有效活性成分。單用木蘭醇后便能有效抑制活化的NF-κB的核轉(zhuǎn)位以及NF-κB依賴的基因轉(zhuǎn)錄，但對IκBα的磷酸化或者降解沒有影響。另外，木蘭醇能有效抑制過度表達p65的細胞產(chǎn)生MMP-1。

小白菊內(nèi)酯(parthenolide)是歐洲小白菊的有效成分。體外研究表明它能夠抑制IKK，并直接使NF-κB滅活。Tanaka 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯能夠有效抑制UVB介導(dǎo)的NF-κB基因表達，抑制過度表達p65亞基的細胞產(chǎn)生MMP-1，以及抑制小鼠皮膚UVB誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細胞和黑素細胞的增殖。這些發(fā)現(xiàn)提示小白菊內(nèi)酯可通過抑制NF-κB達到抗光老化的作用。

2.4 以多個環(huán)節(jié)為靶點的MMPs抑制劑:UV誘導(dǎo)MMPs上調(diào)是多因素、多階段的過程。因此，MMPs抑制劑也可以是多環(huán)節(jié)、多靶點作用的結(jié)果。如表沒食子兒茶素沒食子酸酯等化合物可以通過抑制ROS的產(chǎn)生、MAPK通路等多個環(huán)節(jié)達到抑制MMPs表達的作用。表沒食子兒茶素沒食子酸酯[(-)-epigallocatechin-3-gallate，EGCG]是從茶葉中分離得到的兒茶素類單體，是綠茶中主要的也是最有效的化學光保護劑。EGCG可通過抑制UV介導(dǎo)的ROS的產(chǎn)生、RNS的產(chǎn)生、NF-κB通路和MAPK通路這四個環(huán)節(jié)抑制MMPs表達，顯著抑制UVB照射人皮膚成纖維細胞導(dǎo)致的膠原蛋白降解[18]:①抑制ROS的產(chǎn)生:EGCG是有效的抗氧化劑，能有效減少或清除H2O2等ROS，其抗氧化能力比維生素C和維生素E甚至高出數(shù)倍;②抑制RNS的產(chǎn)生:UVB輻射HaCaT細胞可促進誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)mRNA的表達和一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，EGCG處理細胞后能夠逆轉(zhuǎn)上述變化。在人皮膚中，EGCG能減少UV誘導(dǎo)的氧化亞氮的產(chǎn)生;③抑制MAPK通路:EGCC能快速阻斷UVB輻射誘導(dǎo)的MAPK、JNK、p38MAPK和ERK1/2的磷酸化以抑制UVB誘導(dǎo)的MMP-1、MMP-8和MMP-13的表達。另外，EGCG能抑制UVB輻射HaCaT細胞引起的c-fos基因轉(zhuǎn)錄激活及c-fos 蛋白蓄積。因此，EGCG能夠通過干擾MAPK通路抑制MMPs的產(chǎn)生;④抑制NF-κB通路:UVB能介導(dǎo)NF-κB的抑制因子IκBα的降解與磷酸化以及介導(dǎo)IKKα的激活，而EGCG則能劑量依賴性地抑制UVB誘導(dǎo)的上述改變。另外，EGCG可抑制UVB介導(dǎo)的NF-κB/p65的激活和核轉(zhuǎn)位，以及抑制NF-κB與NF-κB啟動子結(jié)合的能力。

沼澤藍莓花青素可通過抑制UVB介導(dǎo)的ROS的產(chǎn)生、NF-κB通路和MAPK通路而抑制MMPs表達。Bae等[19]研究了從可食用的沼澤藍莓提取的花青素類(ATH-BBe)對UVB輻射人皮膚成纖維細胞的光保護作用。結(jié)果顯示ATH-BBe能減輕UVB誘導(dǎo)的毒性作用、ROS的產(chǎn)生、DNA損傷，以及減少MMPs的產(chǎn)生而顯著抑制膠原蛋白的降解。另外，ATH-BBe能減少UVB誘導(dǎo)的前膠原蛋白轉(zhuǎn)錄的下調(diào)以及逆轉(zhuǎn)NF-κB的核轉(zhuǎn)位。UVB輻射能快速活化JNK的ASK-1信號通路以及p38MAPK，而ATH-BBe能抑制c-Jun、p53的磷酸化以及STAT-1的活化，而這些分子均與MAPK信號通路有關(guān)。這些結(jié)果顯示ATH-BBe能通過調(diào)節(jié)ROS的產(chǎn)生、NF-κB和MAPK信號通路減少UVB觸發(fā)的膠原蛋白破壞。因此，ATH-BBe可能對UV誘導(dǎo)的皮膚光老化具有保護作用。

黃酮類化合物(flavonoids)可通過抑制ROS的產(chǎn)生、MAPK通路而抑制MMPs表達。黃酮類化合物是一類廣泛分布于植物界的天然抗氧化劑。大量的研究表明，黃酮類化合物可降低細胞內(nèi)的活性氧水平。Lim 等[20]首次研究了天然的黃酮類化合物(包括槲皮素、山柰酚、芹黃素和漢黃芩)的抗光老化作用。這些化合物能夠通過抑制AP-1的活化而抑制MMP-1的活性及MMP-1的表達。而且，槲皮素能抑制ERK和p38MAPK活化，山柰酚能夠抑制p38MAPK和JNK的活化。然而，不同的黃酮類化合物由于化學結(jié)構(gòu)的不同而表現(xiàn)出不完全相同的抗氧化和抗光老化作用。如槲皮素、山柰酚能夠顯著抑制重組人MMP-1的活性，而芹黃素和漢黃芩素只有較弱的抑制活性。

3小結(jié)

綜上所述，UV照射可通過激活復(fù)雜的信號通路誘導(dǎo)MMPs的活化，進而降解真皮細胞外基質(zhì)成分導(dǎo)致皮膚光老化，因此阻斷這些信號通路的始動環(huán)節(jié)或者關(guān)鍵環(huán)節(jié)便能抑制MMPs活化達到抗光老化的作用。近年來，MMPs被認為是一個有前景的抗光老化治療靶點。研發(fā)有效的MMPs抑制劑是一個重要的研究熱點。到目前為止，已經(jīng)有大量來自于天然生物的MMPs抑制劑被研究開發(fā)。另外，以有關(guān)通路中關(guān)鍵環(huán)節(jié)為靶點結(jié)合現(xiàn)代生物學技術(shù)設(shè)計的抑制劑，其抗光老化作用將更加特異、高效。例如:NF-κB寡聚脫氧核苷酸，它是利用寡核苷酸技術(shù)設(shè)計的一種新型MMPs抑制劑[21]，該抑制劑可以阻斷NF-κB與MMPs啟動子結(jié)合而抑制MMPs的表達，達到抗光老化的作用。然而這些MMPs抑制劑能否應(yīng)用于抗老化的預(yù)防和治療仍需大量深入的研究。

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[收稿日期]2010-05-06[修回日期]2010-06-28

編輯/李陽利