銀杏葉提取物聯(lián)合依達拉奉對氣虛血瘀型腦缺血/再灌注大鼠血液學(xué)的影響

侯 晞，梁 楓，李愛劍，王 燦，侯筱宇，戴體俊，桂常青

缺血性腦血管疾病是嚴重危害人類生命健康的常見病、多發(fā)病。多數(shù)缺血性疾病的早期表現(xiàn)為血液粘度增加、血小板聚集增強等，使血流阻力增加，從而誘發(fā)血栓形成，引起機體心、腦等重要臟器和周圍組織缺血。中醫(yī)認為“氣虛血瘀”為缺血性腦血管疾病的主要病機，因此，補氣活血化瘀是其主要治法。

銀杏葉提取物(Ginkgo biloba extraction，EGb)，是從銀杏葉中提取的具有獨特藥理活性的的黃酮、內(nèi)脂類等物質(zhì)，具有補中益氣、活血化瘀、增加腦血流量、清除自由基、抗氧化、改善微循環(huán)及腦代謝等作用，具有腦保護功能。依達拉奉(Edaravone，ED)是一種新型的自由基清除劑，能捕獲羥自由基形成更穩(wěn)定而毒性作用低的產(chǎn)物，因其強大的神經(jīng)保護效能使其在多種腦損傷模型治療實驗中得到廣泛應(yīng)用［1］。但腦缺血/再灌注損傷的機制復(fù)雜，涉及多種因素，非單一藥物所能奏效。且依達拉奉治療時間窗較窄，限制其在臨床的廣泛應(yīng)用。

本實驗選用大鼠氣虛血瘀型腦缺血/再灌注損傷模型，觀察兩藥聯(lián)用是否比單藥效果更好，探討其腦保護作用及其可能的機制，為臨床缺血性腦血管疾病聯(lián)合用藥提供實驗研究依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 動物模型與分組 健康SD大鼠，體質(zhì)量180～220 g，8月齡8，SPF級，♂♀各半，由河南省實驗動物中心提供，合格證號:scxk(豫)2005-0001。實驗前先飼養(yǎng)觀察3 d，隨機分成假手術(shù)組、模型組、銀杏葉提取物組(EGb組)、依達拉奉組(ED組)、銀杏葉提取物+依達拉奉組(EGb+ED組)，每組14只，共70只。

1.2 藥物與試劑 銀杏葉提取物注射液:臺灣濟生化學(xué)制藥廠股份有限公司，批號:080825;依達拉奉注射液:南京先聲東元制藥有限公司，批號:080511;膽固醇由合肥博美生物科技有限責(zé)任公司提供;1，2－丙二醇由國藥集團化學(xué)試劑有限公司提供，批號:T20080825;豬膽鹽由國藥集團化學(xué)試劑有限公司提供，批號:F20070517;吐溫-80由天津市百世化工有限公司提供。脂肪乳劑配制:每100 ml中加入膽鹽2 g，吐溫-80 20 ml，丙二醇 20 ml，膽固醇 10 g，豬油20 g，蒸餾水適量加熱攪拌溶解。

1.3 氣虛血瘀證模型 參照類氣虛血瘀證模型制作［2］，具體方法:① 饑餓:每日 40 g·kg－1供應(yīng)飼料，早8時供應(yīng)2/3量，晚8時供應(yīng)1/3量;②疲勞:每天上午10時開始分批置入直徑65 cm，高80 cm水桶內(nèi)，桶內(nèi)水深45 cm，水溫10℃，強迫大鼠游泳10～20 min，直到出現(xiàn)下沉撈出，不予擦拭，自然晾干;③驚恐:未游泳大鼠置水桶旁聽游泳大鼠掙扎聲;④ 高脂飲食:將脂肪乳劑按5 ml·kg－1加入日常飲水中飲用，每日1次。以上實驗持續(xù)10 d，于d 11實施腦缺血/再灌注模型制作。

1.4 腦缺血/再灌注模型 根據(jù)改良Longa法［3］，制作大鼠局灶性腦缺血/再灌注損傷模型。類氣虛血瘀體質(zhì)大鼠稱重后，用8%水合氯醛按3.5 ml·kg－1，ip麻醉，固定動物，取右側(cè)頸部直切口，消毒后切開皮膚，逐層分離暴露頸總動脈、頸內(nèi)動脈、頸外動脈，結(jié)扎并剪斷右頸外動脈遠心端，用眼科手術(shù)剪從近心端做斜剪切口置入直徑0.165 mm魚線(頭端加熱成球形)，由頸外向頸內(nèi)插入18～20 mm，感覺少許阻力為止，阻斷大腦中動脈血流，固定栓塞線，外留1 cm，逐層縫合切口。阻斷2 h后，輕輕拔出栓塞線少許，實現(xiàn)大腦中動脈再灌注。假手術(shù)組只分離不插栓塞線。造模成功的主要標(biāo)志為同側(cè)Horner征，對側(cè)前肢為重的偏癱。

1.5 給藥劑量與方法 制作大腦中動脈阻斷前30 min尾靜脈給藥1次，造模后3 h尾靜脈給藥1次，以后每天尾靜脈給藥1次，連續(xù)3 d。對照組給生理鹽水。各組給藥劑量，EGb組:銀杏葉提取物注射液按20 mg·kg－1靜脈注射;ED組:依達拉奉注射液按3 mg·kg－1靜脈注射;EGb+ED組:上述兩組劑量分次靜脈注射;假手術(shù)組和模型組分別靜脈注射等量生理鹽水。于治療后d 4用8%水合氯醛按3.5 ml·kg－1，ip麻醉，經(jīng)腹主動脈采血分別置入標(biāo)準試管送蕪湖市第二人民醫(yī)院檢驗科測血沉、血常規(guī)等。腦組織病理檢查方法:每組隨機選取4只大鼠，腹腔取血后處死大鼠，并迅速開顱取腦，腦組織取出后用4%多聚甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋切片，HE染色后光鏡下觀察病灶區(qū)腦組織病理變化。

1.6 氣虛血瘀證辨證量表 按照李凈等［4］氣虛血瘀證辨證量表評分，大鼠氣虛證辨證量表:a.精神委頓(3分);倦怠嗜睡(5分);對抗性、攻擊性完全消失(7分);b.毛發(fā)枯黃無潤澤(3分);毛發(fā)結(jié)穗打卷(5分);毛發(fā)稀疏脫落(7分);c.輕度稀便(3分);中度稀便(5分);重度稀便或黃綠褐粘臭便(7分)。大鼠血瘀證辨證量表:a.舌質(zhì)暗淡(3分);舌質(zhì)絳紫(5分);b.眼球由淡紅轉(zhuǎn)為深紅(3分);轉(zhuǎn)為暗紅(5分);c.尾尖至根部出現(xiàn)輕度瘀血點(3分);尾尖至根部出現(xiàn)中度以上瘀斑(5分)。模型成功的標(biāo)志［5］為出現(xiàn)精神委頓、倦怠嗜睡、對抗性消失、毛發(fā)枯黃無潤澤或結(jié)穗或稀疏脫落、稀便等氣虛癥狀和舌質(zhì)暗淡或絳紫、眼球由淡紅轉(zhuǎn)為深紅或暗紅、尾部出現(xiàn)瘀點或瘀斑等血瘀癥狀。

1.7 神經(jīng)功能缺損評分 按Longa等［3］評分標(biāo)準，再灌注2 h和治療72 h后對各組大鼠進行評分。0分:無神經(jīng)缺損癥狀;1分:不能完全伸展對側(cè)前爪;2分:向?qū)?cè)轉(zhuǎn)圈;3分:向?qū)?cè)傾倒;4分:不能自發(fā)行走，意識喪失。將再灌注2 h和治療72 h神經(jīng)功能缺損評分均為0分的大鼠剔除。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理 所有實驗結(jié)果均采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析，氣虛血瘀證辨證量表評分、體質(zhì)量用配對的t檢驗，其他數(shù)據(jù)用單因素方差分析。

2 結(jié)果

2.1 銀杏葉提取物和依達拉奉對氣虛血瘀證腦缺血/再灌注損傷大鼠造模后體征的影響 Tab 1可見，經(jīng)過10 d氣虛血瘀造模，各組動物均出現(xiàn)怠倦、毛發(fā)稀疏脫落、舌質(zhì)絳紫、尾部瘀點或瘀斑等氣虛血瘀癥狀，各組間無差異。EGb組、EGb+ED組治療72 h能改善氣虛血瘀癥狀(P＜0.05)。另外，各組造模10 d后的體質(zhì)量均比造模前下降(P＜0.01)，各組間無差異。腦缺血/再灌注后，模型組、EGb組、ED組、EGb+ED組治療72 h與造模10 d后(手術(shù)前)的體質(zhì)量對比均有所下降，但差異無顯著性(P＞0.05)，與假手術(shù)組對比亦差異無顯著性(P＞0.05)。提示氣虛血瘀造模和腦缺血/再灌注損傷對動物機體造成體質(zhì)量衰減，而EGb和ED單用或聯(lián)用在短期治療中無效果。

Tab 1Effects of EGb and ED on the sign in cerebral ischemia reperfusion injury in rats with Qi deficiency and blood stasis(ˉ±s，n=8)

Tab 1Effects of EGb and ED on the sign in cerebral ischemia reperfusion injury in rats with Qi deficiency and blood stasis(ˉ±s，n=8)

#P＜0.05 vs model;*P＜0.05 vs 10 d modeling;△△P＜0.01 vs before modeling group

Group Dose/mg·kg－1 Qi deficiency score 10 d modeling Treatment of 72 h Blood stasis score 10 d modeling Treatment of 72 h Body mass/g Before modeling 10 d modeling Treatment of 72 h Sham-operation － 17.00 ±0.53 16.25 ±0.37 12.00 ±0.53 11.50 ±0.50 215.25 ±10.79 190.00 ±8.49△△ 192.75 ±6.50△△Model － 17.25 ±0.59 16.50 ±0.50 11.50 ±0.63 11.00 ±0.53 204.00 ±15.00 184.00 ±14.02△△ 179.75 ±9.35△△EGb 20 16.75 ±0.59 11.63 ±0.60*# 11.75 ±0.65 9.13 ±0.44*# 203.25 ±12.46 185.75 ±12.35△△ 181.75 ±22.15△△ED 3 16.75 ±0.45 16.00 ±0.38 11.75 ±0.53 10.50 ±0.50 201.25 ±9.56 183.00 ±4.78△△ 178.75 ±4.27△△EGb+ED 20+3 17.25 ±0.70 14.75 ±0.59*# 11.26 ±0.59 9.26 ±0.41*# 202.00 ±17.4 182.75 ±10.63△△ 183.25 ±9.68△△

Fig 1 Effects of EGb and ED on the histopathology in cerebral ischemia reperfusion injury in rats with Qi deficiency and blood stasis

2.2 銀杏葉提取物和依達拉奉對大鼠神經(jīng)功能缺損的影響 與模型組比較(Tab 2)，EGb、ED和EGb+ED組均能降低氣虛血瘀型腦缺血/再灌注損傷大鼠2 h、72 h神經(jīng)功能障礙評分，以EGb+ED組最為明顯(P＜0.01)。

Tab 2 Effects of EGb and ED on the neurological dysfunctionin cerebral ischemia reperfusion injury in rats with Qideficiency and blood stasis(ˉ±s，n=8)

Tab 2 Effects of EGb and ED on the neurological dysfunctionin cerebral ischemia reperfusion injury in rats with Qideficiency and blood stasis(ˉ±s，n=8)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs model;##P ＜0.01 vs sham-operation

Group Dose/mg·kg－1Neurological dysfunction score 2 h 72 h Sham-operation － 0.00 ±0.00 0.00 ±0.00 Model － 2.63 ±0.74## 1.50 ±0.54##EGb 20 1.25 ±1.04＊＊ 0.88 ±0.64*ED 3 1.13 ±0.64＊＊ 0.75 ±0.46＊＊EGb+ED 20+3 0.88 ±0.64＊＊ 0.50 ±0.54＊＊

2.3 銀杏葉提取物和依達拉奉對大鼠腦組織病理學(xué)的影響 由Fig 1可以看出假手術(shù)組腦組織神經(jīng)元形態(tài)正常，結(jié)構(gòu)完整，而模型組大鼠缺血側(cè)腦組織內(nèi)見有一疏松水腫的軟化灶，病灶內(nèi)神經(jīng)細胞變性。EGb組和ED組大鼠缺血側(cè)腦組織形態(tài)學(xué)改變基本相同，均可見病灶內(nèi)少量神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生，EGb+ED組大鼠缺血側(cè)腦組織內(nèi)可見由膠質(zhì)細胞聚集形成的膠質(zhì)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍神經(jīng)細胞較密集。與模型組比較，EGb、ED和EGb+ED組均能改善氣虛血瘀型腦缺血/再灌注損傷大鼠缺血側(cè)腦組織的病理形態(tài)，減輕神經(jīng)細胞損傷，以聯(lián)合用藥效果更明顯。

2.4 銀杏葉提取物和依達拉奉對大鼠血液學(xué)的影響 Tab 3、4可見，EGb、ED和EGb+ED均能降低外周血液中 WBC(P＜0.01)，降低 GR、PLT、RBC、HGB和HCT，加快ESR(P＜0.05)，其中EGb+ED在降低RBC、PLT、PCL，加快ESR方面比兩藥單用更為明顯(P ＜0.05)。

3 討論

李凈等［4－5］報道益氣活血能改善氣虛血瘀證局灶性腦缺血/再灌注模型鼠氣虛血瘀癥狀。EGb具有補中益氣、活血化瘀、增加腦血流量等作用，本實驗結(jié)果顯示，EGb、EGb+ED治療72 h能改善氣虛血瘀癥狀，EGb、ED、EGb+ED能改善氣虛血瘀型腦缺血/再灌注損傷大鼠2 h、72 h神經(jīng)功能障礙，改善缺血側(cè)腦組織的病理形態(tài)，減輕神經(jīng)細胞損傷，尤以EGb+ED最為明顯。提示EGb聯(lián)合ED對氣虛血瘀證腦缺血/再灌注損傷保護作用比單藥應(yīng)用效果更好，這與臨床研究報道［6］，依達拉奉聯(lián)合銀杏葉注射液治療腦梗死療效比單用銀杏葉注射液更確切相符。

Tab 3 Effects of EGb and ED on the WBC and ESR in cerebral ischemia reperfusion injuryin rats with Qi deficiency and blood stasis(ˉ±s，n=8)

Tab 3 Effects of EGb and ED on the WBC and ESR in cerebral ischemia reperfusion injuryin rats with Qi deficiency and blood stasis(ˉ±s，n=8)

*P＜0.05，＊＊P＜0.01 vs model;##P＜0.01 vs EGb and ED

Group Dose/mg·kg－1 WBC/L LY/L MO/L GR/L ESR/mm·H －1 Sham-operation － 8.16 ±2.42＊＊ 1.64 ±1.62 0.79 ±0.94 2.80 ±2.17＊＊1.13 ±0.35 Model － 14.04 ± 3.83 2.84 ±1.74 1.28 ±0.88 6.84 ±2.83 0.75 ±0.46 EGb 20 8.43 ±2.43＊＊ 2.11 ±1.90 0.96 ±0.95 3.88 ±1.32* 1.40 ±0.52*ED 3 8.89 ±2.55＊＊ 2.45 ±1.42 0.94 ±0.51 4.04 ±1.71* 1.40 ±0.52*EGb+ED 20+3 7.09 ±1.46＊＊ 2.24 ±1.56 0.88 ±0.75 3.08 ±1.33＊＊ 2.50 ±0.93＊＊##

Tab 4 Effects of EGb and ED on the RBC and PLT in cerebral ischemia reperfusion injuryin rats with Qi deficiency and blood stasisˉ±s，n=8)

Tab 4 Effects of EGb and ED on the RBC and PLT in cerebral ischemia reperfusion injuryin rats with Qi deficiency and blood stasisˉ±s，n=8)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs model;#P ＜0.05 vs EGb and ED

Group Dose/mg·kg－1 RBC/L HGB/g·L－1HCT/% PLT/L PCT/%Sham-operation － 6.43 ±1.02* 124.25 ±21.90＊＊ 36.91 ±5.29* 423.25 ±127.24＊＊0.28 ±0.11 Model － 7.48 ±0.53 143.13 ±10.92 41.08 ±3.54 622.88 ±125.02 0.36 ±0.16 EGb 20 6.10 ±0.73＊＊ 125.75 ±7.13＊＊ 35.69 ±2.88＊＊ 468.50 ±53.74* 0.30 ±0.08 ED 3 6.51 ±0.67* 128.00 ±9.99* 36.69 ±2.79* 520.25 ±115.78 0.29 ±0.13 EGb+ED 20+3 5.18 ±1.32＊＊# 119.13 ±7.20＊＊ 33.54 ±2.84＊＊ 348.38 ±153.75＊＊# 0.23 ±0.12*

大量證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)介導(dǎo)了腦缺血/再灌注損傷，而白細胞尤其是中性粒細胞的聚集、浸潤是炎癥反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵步驟。由于白細胞浸潤是缺血性腦損傷發(fā)生發(fā)展的重要因素，因此，抑制白細胞浸潤有望減輕腦缺血性損傷［7］。Ito等［8］研究發(fā)現(xiàn)依達拉奉能減少白細胞浸潤，減輕脂質(zhì)過氧化，抑制肺內(nèi)致炎性細胞因子IL-6 mRNA表達。EGb通過減少P-選擇素表達和中性粒細胞浸潤、減輕腦缺血/再灌注損傷炎癥反應(yīng)、縮小腦梗死體積而發(fā)揮腦保護作用，并且有劑量依賴性［9］。本實驗結(jié)果表明，EGb、ED和EGb+ED均能降低腦缺血損傷后白細胞數(shù)(WBC)和中性粒細胞數(shù)(GR)，尤以兩藥聯(lián)用最為明顯。提示銀杏葉提取物注射液、依達拉奉注射液對腦缺血/再灌注損傷的保護作用可能與降低血液中白細胞數(shù)和中性粒細胞數(shù)，阻止白細胞浸潤有關(guān)。兩藥聯(lián)用比單藥應(yīng)用作用明顯。

紅細胞(RBC)的數(shù)量與全血粘度呈正相關(guān)性，紅細胞壓積(HCT)的增加、紅細胞聚集越嚴重，血液粘度越大，血流速度越慢。紅細胞快速聚集，紅細胞聚集成緡線狀形成期會明顯縮短，血沉(ESR)加快;血中的脂類物質(zhì)、纖維蛋白原、RBC數(shù)量減少、血液粘度降低等均可導(dǎo)致血沉加快。EGb可以降低低切(3s)和高切(180s)時的全血粘度，降低紅細胞聚集指數(shù)和紅細胞剛性指數(shù)，并能降低高凝狀態(tài)下紅細胞壓積的百分率和血沉方程K值，從而降低血液粘稠度，減少紅細胞聚集，改善紅細胞變形性［10］。本實驗結(jié)果顯示，EGb、ED和EGb+ED均可降低氣虛血瘀證腦缺血/再灌注損傷大鼠外周血液RBC、HGB(血紅蛋白)和 HCT，加快 ESR。兩藥聯(lián)合(EGb+ED)應(yīng)用在降低RBC、加快ESR方面比兩藥單獨應(yīng)用更明顯，可能是兩藥分別通過不同的環(huán)節(jié)降低血液粘稠度，減少紅細胞聚集或改善紅細胞變形性而導(dǎo)致作用增強。

抗血小板活性化因子(PAF)是一種烷基磷脂，主要作用是促進血小板聚集、中性粒細胞脫顆粒釋放自由基，提高小血管壁的通透性，當(dāng)腦組織損傷時PAF水平升高，可導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子升高、蛋白激酶C、磷脂酶等被激活，另外，興奮性氨基酸釋放增多加重腦細胞興奮性毒性。EGb中銀杏黃酮為自由基清除劑，銀杏內(nèi)酯B是PAF強拮抗劑，能拮抗PAF大多數(shù)生物學(xué)活性，抑制PLT聚集，防止血栓發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯B能降低大鼠腦缺血/再灌注損傷時缺血側(cè)腦組織勻漿LDH的含量，減輕缺血引起的神經(jīng)細胞水腫及空泡現(xiàn)象，具有神經(jīng)細胞膜穩(wěn)定作用［11］。本實驗結(jié)果顯示，EGb可降低氣虛血瘀證腦缺血/再灌注損傷大鼠 PLT和 PCT(血小板壓積)，與ED聯(lián)用作用更明顯。提示EGb聯(lián)合ED可以通過降低PLT和PCT，抑制PLT聚集，防止腦缺血/再灌注后血栓的形成，清除自由基，抗氧化，共同發(fā)揮腦保護作用。

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