稀有酮糖中間體的合成*

李 松, 方志杰, 程 杰

(南京理工大學 化工學院,江蘇 南京 210094)

稀有酮糖是指自然界中少量存在的酮糖及其衍生物，這類物質(zhì)通常都具有很高的生物活性：如從鱷梨果實中提取的D-甘露庚酮糖[1]，可以通過調(diào)節(jié)生物體內(nèi)的胰島素分泌達到治愈肥胖的目的，同時還具有抗癌、預(yù)防和治療一些先天免疫疾病的功效[2，3]；利用蛋白質(zhì)中的氨基與D-阿洛酮糖結(jié)合，增加水溶性促進分子間交聯(lián)，是目前新興的研究熱點[4]；此外大多稀有己酮糖還是新型低熱量吸收甜味劑[5，6]。

雖然稀有酮糖具有如此優(yōu)秀的生物活性，但是由于天然分布極少，單純依靠分離提取遠不能滿足人們的需要。Robert和Horace[7]以低碳的赤蘚糖或樹膠醛糖為原料，與二羥基丙酮或硝化甘油醇進行親核加成增長碳鏈制備高碳酮糖。由于加成的立體選擇性較差，導(dǎo)致差向異構(gòu)產(chǎn)物較多，分離難度大；Dieter課題組[8]通過非糖物質(zhì)分子間的羥醛縮合反應(yīng)，制備稀有己酮糖，但是此過程需要多個手性中心的構(gòu)建，對反應(yīng)條件及試劑要求較為苛刻。本課題組近期也利用烯烴選擇性氧化得到α-羥基酮結(jié)構(gòu)合成D-甘露庚酮糖[9]。如何找到一種通用簡便的方法合成稀有酮糖及衍生物一直是有機合成工作者的努力目標。

Morin課題組[10]報道了一種通過甲基鋰與二碘甲烷對內(nèi)酯羰基加成，從而增長碳鏈的方法。我們在其工作基礎(chǔ)上進行了改進，選擇較甲基鋰更易制得的正丁基鋰，與二碘甲烷生成碘甲基鋰對糖酸內(nèi)酯羰基進行加成增長碳鏈，再在堿性環(huán)境中水解即可得到重要稀有酮糖中間體(3a～3e, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR確認。3不僅可通過進一步脫保護得到稀有酮糖，還可以直接用作其它重要天然產(chǎn)物的合成砌塊。

Scheme 1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker DRX300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)。

全芐基保護的糖酸內(nèi)酯(1a～1e)按文獻[11]方法自制；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

在三口瓶中加入1 2.79 mmol,無水甲苯60 mL，二碘甲烷0.53 mL(6.39mmol),攪拌下于-78 ℃冷卻10 min, N2保護下緩慢滴加1.6 mol·L-1正丁基鋰(5.60 mmol)的正己烷溶液3.5 mL，滴畢，于-65 ℃反應(yīng)1.5 h。加入飽和NH4Cl溶液15 mL,于室溫攪拌10 min后用二氯甲烷(2×20 mL)萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮得淡黃色糖漿狀液體2。

2用乙腈(35 mL)溶解后加入1 mol·L-1氫氧化鈉溶液15 mL，水10 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)3 h。用1 mol·L-1鹽酸調(diào)節(jié)至pH 8,用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取,合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶2]分離得淡黃色糖漿狀液體3。

3,4,6-三-O-芐基-阿洛酮糖(3a): 總產(chǎn)率32%;1H NMRδ: 1.26(br, 1H), 2.09(br, 1H), 3.50～3.84(m, 3H), 4.00～4.14(m, 1H), 4.21～4.28(m, 1H), 4.32～4.44(m, 1H), 4.48～4.54(m, 1H), 4.56～4.64(m, 3H), 4.67～4.80(m, 1H), 4.90(dd,J=12.21 Hz, 27.54 Hz, 1H), 5.05～5.10(m, 1H), 7.18～7.39(m, 15H);13C NMRδ: 60.53, 67.02, 71.53, 72.66, 73.32, 73.59, 74.07, 75.85, 97.36, 127.54, 127.56, 136.84, 137.11, 137.36。

3,4,6-三-O-芐基-山梨酮糖(3b): 總產(chǎn)率41%;1H NMRδ: 2.18(br, 1H), 2.57(br, 1H), 3.23～3.51(m, 2H), 3.58～3.79(m, 3H), 3.88～4.14(m, 2H), 4.45～4.69(m, 4H), 4.73～5.09(m, 2H), 7.18～7.34(m, 15H);13C NMRδ: 60.66, 65.02, 71.16, 73.07, 74.26, 75.17, 75.40, 78.26, 97.10, 126.72, 129.26, 137.98, 137.62, 137.48。

3,4,5,7-四-O-芐基-葡萄庚酮糖(3c): 總產(chǎn)率42%;1H NMRδ: 2.13(br, 1H), 2.78(br, 1H), 3.46(d,J=12.90 Hz, 1H), 3.54(d,J=9.42 Hz, 1H), 3.60～3.67(m, 2H), 3.75～3.88(m, 1H), 3.97(m, 1H), 4.03(d,J=9.42 Hz, 1H), 4.08～4.13(m, 1H), 4.43～4.55(m, 3H), 4.58～4.67(m, 1H), 4.74(s, 1H), 4.82(d, J=10.92 Hz, 1H), 4.87～4.95(m, 2H), 7.00～7.29(m, 20H);13C NMRδ: 65.51, 68.82, 71.13, 73.30, 74.83, 75.32, 75.56, 78.30, 78.94, 83.32, 97.36, 127.55, 128.41, 138.54, 138.34, 138.12, 137.72。

3,4,5,7-四-O-芐基-甘露庚酮糖(3d): 總產(chǎn)率40%;1H NMRδ: 1.86(br, 1H), 2.61(br, 1H), 3.26(d,J=11.37 Hz, 1H), 3.40～3.62(m, 1H), 3.65～3.71(m, 2H), 3.79(d,J=9.18 Hz, 1H), 3.88(d,J=9.42 Hz, 1H), 3.94～4.02(m, 1H), 4.11(dd,J=2.67 Hz, 9.18 Hz, 1H), 4.46～4.54(m, 3H), 4.57～4.67(m, 2H), 4.82(d,J=10.68 Hz, 1H), 4.88(d,J=4.41 Hz, 1H), 4.94(d,J=11.64 Hz, 1H), 7.16～7.38(m, 20H);13C NMRδ: 65.34, 68.80, 71.39, 71.80, 72.29, 73.41, 73.97, 74.48, 75.33, 80.65, 96.27, 126.58, 127.47, 137.09, 137.35, 137.43, 137.52。

3,4,5,7-四-O-芐基-半乳庚酮糖(3e): 總產(chǎn)率41%;1H NMRδ: 1.68(br, 2H), 3.34～3.54(m, 3H), 3.59～3.70(m, 2H), 4.00(d,J=1.62 Hz, 2H), 4.10～4.15(m, 1H), 4.30～4.40(m, 1H), 4.44(d,J=3.36 Hz, 1H), 4.49～4.78(m, 5H), 4.94(d,J=11.28 Hz, 1H), 7.20～7.38(m, 20H);13C NMRδ: 65.69, 68.62, 70.04, 72.36, 73.18, 74.28, 74.32, 75.23, 75.43, 80.52, 97.47, 127.31, 128.20, 137.60, 137.72, 138.13, 138.46。

2 結(jié)果與討論

由于甲基鋰的制備原料碘甲烷是氣體，在實驗室中很難進行定量操作，因而我們選擇了較甲基鋰更易制得的正丁基鋰作為反應(yīng)試劑，兩步反應(yīng)取得了中等產(chǎn)率。

碘甲基鋰試劑熱穩(wěn)定性差，反應(yīng)需要在-60 ℃下進行，否則會分解失效；第一步加成完畢得到中間體極性與原料相近，給分離帶來一定難度，因此我們采取不經(jīng)提純直接水解的方法，大大降低了分離難度；由鹵素轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基方法很多，其中以強堿環(huán)境下水解最為簡便有效[12]，所以我們采取在1 mol·L-1氫氧化鈉溶液環(huán)境下，對碘代亞甲基進行水解，即得到重要稀有己酮糖及庚酮糖中間體，這五種芐基保護稀有己酮糖和庚酮糖中間體均系首次由此方法合成。

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