5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的合成*

金文虎, 張鵬志, 冀亞飛

(1. 華東理工大學(xué) a. 化學(xué)與分子工程學(xué)院; b. 藥學(xué)院,上海 200237)

利莫那班[化學(xué)名為5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺]是由法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特公司于本世紀(jì)初開發(fā)的一種選擇性大麻素受體1拮抗劑，在臨床上用作減肥藥，不僅能控制食欲、減輕體重，而且能夠改善肥胖患者脂肪和糖的代謝，可有效減少肥胖者相關(guān)疾病的發(fā)生。Cohen等[1]的研究顯示，利莫那班還可以減少患者對(duì)尼古丁的需求，從而起到戒煙的療效。

5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(1)是合成利莫那班的關(guān)鍵中間體,其主要合成路線有: (1) 六甲基二硅基胺基鋰(LiHMDS)縮合劑路線[2～4]; (2) 三甲基氯硅烷保護(hù)劑路線[3，5]; (3) 對(duì)氯苯丙酮(2)溴化路線[7]。其中路線(2)具有較好的工業(yè)化潛力，避免了使用昂貴的有機(jī)鋰試劑。

本文以路線(2)為基礎(chǔ)對(duì)1的合成條件進(jìn)行了探索和優(yōu)化。廉價(jià)的2經(jīng)硅醚化保護(hù)生成4-(4-氯苯基)-1-三甲基硅氧基丙烯(3);3與草酸單乙酯單酰氯縮合生成4-(4-氯苯基)-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯(4)； 4與2,4-二氯苯肼鹽酸鹽縮合、分子內(nèi)環(huán)合制備5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(6)； 6水解制得1(Scheme 1),總收率30.3%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker AVANCE 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；LC/TOP MS型質(zhì)譜儀。

2[7,8],草酸單乙酯單酰氯[9,10]和2,4-二氯苯肼鹽酸鹽[11,12]參考文獻(xiàn)方法合成；其余所用其所用試劑均為化學(xué)純或分析純，部分溶劑進(jìn)行無(wú)水處理。

1．2 合成

(1) 3的合成

在N2保護(hù)下將2 3.4 g(20 mmol)溶解在三乙胺(5.6 mL)中，攪拌下于20 ℃依次滴加三甲基氯硅烷4.4 g(40 mmol)和碘化鈉6.0 g(40 mmol)的乙腈溶液40 mL，滴畢,于40 ℃～45 ℃反應(yīng)4 h。蒸除乙腈后加入苯20 mL，分液，苯層用冷去離子水(3×20 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得橙黃色液體3 4.5 g,收率93.8%,直接用于下步反應(yīng)。

(2)4的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入甲苯40 mL, ZnCl24.1 g(30 mmol)和NaI 13.5 g(90 mmol),蒸出前餾分(約15 mL,除水);在N2保護(hù)下冷卻至0 ℃～5 ℃，加入干燥的二氯甲烷7 mL和無(wú)水乙醚5 mL，攪拌10 min后依次滴加草酸單乙酯單酰氯5.1 g(37 mmol)和3，滴畢,于40 ℃反應(yīng)4 h。加入飽和NaHCO3溶液(60 mL)淬滅反應(yīng),有機(jī)層用去離子水(2×20 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得棕黃色油狀液體4，立即直接用于下步反應(yīng)(未經(jīng)提純，雜質(zhì)較多，不計(jì)收率)。EI-MSm/z(%): 268(M+, 2), 195(13), 139(100), 111(20)。

(3)6的合成

N2保護(hù)，將2,4-二氯苯肼鹽酸鹽4.3 g(20 mmol)溶解在冰醋酸(25 mL)中，加入4，攪拌下于室溫反應(yīng)6 h;加入乙酰氯3 mL(40 mmol)，回流反應(yīng)4 h。蒸除醋酸得棕紅色黏稠物6，直接用于下步反應(yīng)(雜質(zhì)較多，不計(jì)收率)。取少量粗品經(jīng)柱層析后進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。1H NMRδ: 1.41(t,J=7.1 Hz, 3H, CH3), 2.31(s, 3H, CH3), 4.44(q,J=7.1 Hz, 2H, CH2), 7.05(d,J=8.4, 2H, ArH), 7.27(dd,J=8.5 Hz, 2.1 Hz, 1H, ArH), 7.30(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.33(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.36(d,J=2.1 Hz, 1H, ArH); EI-MSm/z(%): 408(M+, 92), 373(8), 363(50), 111(10)。

(4)1的合成

N2保護(hù),將氫氧化鈉4.0 g(100 mmol)溶解在無(wú)水乙醇(30 mL)中，加入6，攪拌下回流反應(yīng)3 h。緩慢倒入2 mol·L-1冷鹽酸(20 mL)中，冷凍結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用80%醋酸重結(jié)晶得類白色固體12.3 g, m.p.208 ℃～213 ℃(213 ℃～216 ℃[5]),總收率30.3%;1H NMRδ: 2.44(s, 3H, CH3), 7.54(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.58(dd,J=8.5 Hz, 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.62(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.69(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.85 (d,J=2.2 Hz, 1H, ArH), 13.40(brs, 1H, OH); EI-MSm/z(%): 380(M+, 18), 345(100), 145(6), 111(9)。

2 結(jié)果與討論

從2出發(fā)合成了目標(biāo)產(chǎn)物5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，總收率30.3%。

在3的制備過(guò)程中，文獻(xiàn)[5]方法用正己烷對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行萃取提純。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，使用這種方法進(jìn)行處理后的產(chǎn)物純度仍然不高。改為先將乙腈蒸干，再加入與水不混溶的苯，用冷水洗滌苯層，再收集有機(jī)層，可得到純度較高的產(chǎn)品。

在4的制備過(guò)程中，通過(guò)TLC跟蹤[展開劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶3]發(fā)現(xiàn)，有一部分3分解為2。2在此反應(yīng)體系中不能再參與反應(yīng)，成為主要的副產(chǎn)物。因此，在Lewis酸存在下，以3高收率地制備4可能是困難的[5]。Robin[13]在合成類似化合物時(shí)也遇到過(guò)這樣的現(xiàn)象。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中還嘗試了其他Lewis酸作為催化劑，結(jié)果收率都不如ZnCl2/NaI理想。通常，苯乙酮在與草酸二乙酯進(jìn)行Claisen縮合合成普通二酮酸酯時(shí)，僅僅需要醇鈉存在的溫和條件，收率高。而4作為一個(gè)位阻型二酮酸酯，以Claisen縮合制備就需要有機(jī)鋰試劑作為縮合劑。采用烯醇的硅醚與草酸單乙酯單酰氯進(jìn)行Fiedel-Crafts反應(yīng)制備4，可避免使用昂貴的有機(jī)鋰試劑。同時(shí)注意到，位阻型二酮酸酯4極不穩(wěn)定，可逐步分解，應(yīng)當(dāng)立即用于下步反應(yīng)。

在6的制備過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，加入適當(dāng)量的脫水劑可明顯提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，這是因?yàn)闊o(wú)論是形成腙結(jié)構(gòu)的中間產(chǎn)物還是生成最終的吡唑環(huán)都有脫水過(guò)程，使用乙酰氯作為脫水劑的效果比使用對(duì)甲苯磺酸好[3]。

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