膽固醇與疊氮乙醇的醚化反應及新型雜環(huán)化合物的合成*

盧偉伸， 楊小慧， 張曉茹

(1. 中國海洋大學 醫(yī)藥學院，山東 青島 266003； 2. 青島科技大學 化學與分子工程學院，山東 青島，266042)

通過2-丙炔基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖苷和多種疊氮化物的反應，我們[1]已合成了一系列三唑連接的糖綴合物。本文在此基礎上，研究膽固醇與疊氮乙醇的醚化反應，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除得到預期的醚化產(chǎn)物[3α-(2-疊氮乙氧基)-膽甾-5-烯(2，收率49%)]外，還發(fā)生了分子內(nèi)1,3-偶極環(huán)加成和消除反應，生成一種七元環(huán)并五元環(huán)的新型雜環(huán)化合物(4，收率41%)(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker avance 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS作為內(nèi)標)；英國UltimaTM Global MICROMASS-TOF型質(zhì)譜儀；水熱反應釜(濟南恒化科技有限公司)。

吡啶用前經(jīng)干燥除水處理；1,4-二氧六環(huán)用前經(jīng)中蒸餾純化；其余所用試劑均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1) 膽甾-5-烯-3-醇(3β)對甲基苯磺酸酯(1)的合成

將膽固醇5.0 g(12.9 mmol)溶于吡啶(40.0 mL)中，攪拌下加入對甲基苯磺酰氯5.0 g(26.2 mmol)，室溫反應過夜。倒入5%K2CO3水溶液中，于0 ℃攪拌1 h后過濾，濾餅用丙酮重結(jié)晶得白色固體1 5.6 g,收率80%；Rf=0.40[展開劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]；1H NMRδ： 7.77(d,J=8.0 Hz， 2H, PhH), 7.31(d,J=8.0 Hz， 2H, PhH), 5.28(d,J=5．0 Hz, 1H, 6-H), 4.25～4.33(m, 1H, 3-H), 0.93(s, 3H, 19-H), 0.85(d,J=2．5 Hz， 3H, 21-H), 0.83(d,J=2.5 Hz， 6H， 26，27-H), 0.63(s, 3H, 18-H);13C NMRδ： 149.1(C1), 143.6(C5), 139.4(C4), 134.5(C3, C5), 132.4(C2, C6), 128.3(C6), 87.2(C3), 61.4(C14), 60.8(C17), 54.6(C9), 47.0(C13), 44.4(C16), 44.2(C24), 43.6(C4), 41.6(C1), 41.1(C10), 40.9(C22), 40.5(C20), 36.6(C7), 36.5(C8), 33.4(C2), 32.9(C12), 32.7(C25), 29.0(C15), 28.5(C23), 27.6(C26), 27.3(C27), 26.4(C11), 25.7(C19), 23.9(C21), 17.0(C18)。

(2) 2和4的合成

將1 2.0 g(3.7 mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(24 mL)中，攪拌下加入2-疊氮乙醇3.9 g(44.8 mmol)，氬氣保護下回流反應24 h。濃縮，殘余物用乙酸乙酯溶解后用水洗3次，無水Na2SO4干燥，旋蒸，殘余物經(jīng)柱層析(洗脫劑：A=40 ∶1)分離得白色固體2(0.8 g,收率48%)和白色固體4(0.65 g,收率41%)。

2：Rf=0.51(A=30 ∶1)；1H NMRδ： 5.36(d,J=5.0 Hz， 1H, 6-H), 3.67(t,J=5.0 Hz， 2H, OCH2), 3.37(t,J=5.0 Hz， 2H, CH2N3), 3.17～3.26(m, 1H, 3-H), 1.00(s, 3H, 19-H), 0.92(d,J=2.5 Hz， 3H, 21-H), 0.89(d,J=2.5 Hz， 6H, 26，27-H), 0.69(s, 3H, 18-H);13C NMRδ： 140.6(C5), 121.7(C6), 79.7(C3), 66.7(OCH2), 56.7(C14), 56.1(C17), 51.0(CH2N3), 50.1(C9), 42.3(C13), 39.7(C16), 39.5(C24), 38.9(C4), 37.1(C1), 36.8(C10), 36.2(C22), 35.8(C20), 31.9(C7), 31.8(C8), 28.3(C2), 28.2(C12), 28.0(C25), 24.3(C15), 23.8(C23), 22.8(C26), 22.5(C27), 21.0(C11), 19.3(C19), 18.7(C21), 11.8(C18)。

4：Rf=0.70(A=30 ∶1);1H NMRδ： 3.72～3.75[m, 1H, OCH(H)], 3.45～3.51(m, 1H, OCHH), 3.25～3.28(m, 2H, CH2N), 2.88(t,J=3.0 Hz， 1H, 3-H);13C NMRδ： 86.5(C5), 72.6(C3), 61.2(OCH2), 61.1(C6), 56.0(C14), 52.7(C17), 48.1(CH2N3), 22.5(C27), 24.2(C11), 23.4(C19), 17.9(C21), 16.9(C18); TOF-MS(ESI+)[M+H]+m/e: Calcd for C29H50NO 428.4, found 428.4。

2 結(jié)果與討論

經(jīng)NMR分析驗證，4的分子中沒有雙鍵存在，結(jié)合MS證明其為七元環(huán)并三元環(huán)的新奇雜環(huán)化合物。查閱類似文獻[2～4]，我們認為該反應的機理可能是：1經(jīng)過SN2反應成醚鍵產(chǎn)物2; 2經(jīng)1,3-偶極環(huán)加成反應生成不穩(wěn)定的化合物3，最后脫除N2生成4(Scheme 1)。文獻[2～4]關(guān)于類似分子內(nèi)成環(huán)的報道中多采用分步合成，首先加成成環(huán)，后再經(jīng)過紫外照射脫除N2。而本實驗則采用一鍋反應，囊括了成醚、分子內(nèi)環(huán)加成和脫N2三步反應，得到環(huán)合產(chǎn)物4。

為提高疊氮化物2的產(chǎn)率，我們嘗試采用不銹鋼水熱反應釜進行實驗，將1(2．0 g, 3.7 mmol), 2-疊氮乙醇(0.98 g, 11.2 mmol)和1,4-二氧六環(huán)(8 mL)加入到反應釜(10 mL)中，于160 ℃反應48 h。后處理同1.2(2)得2，產(chǎn)率89%。從薄層上未發(fā)現(xiàn)有環(huán)合產(chǎn)物4生成。

3 結(jié)論

(1) 通過膽固醇與疊氮乙醇的醚化反應，可一步法合成一種七元環(huán)并五元環(huán)的新型雜環(huán)化合物，該結(jié)構(gòu)未見文獻報道。

(2) 采用類似水熱合成的方法可以使反應停止在親核取代反應階段，阻止環(huán)化反應的發(fā)生，提高醚化產(chǎn)物的產(chǎn)率。

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