屈昔多巴的合成*

李鴻波, 王立平, 梁 伍, 陳 凱, 劉 浪

(西南科技大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院,四川 綿陽 621010)

屈昔多巴[8,化學(xué)名L-蘇式-3-(3,4-二羥基苯基)絲氨酸]是一種合成氨基酸,可使腦內(nèi)異常降低的去甲腎上腺素濃度恢復(fù)至正常水平，因而可改善去甲腎上腺素缺乏引起的各種癥狀，如直立性低血壓所致頭昏、頭暈和乏力，帕金森病患者的步態(tài)僵直等。

合成8的文獻(xiàn)[1～3]方法尚存在反應(yīng)步驟多、操作繁瑣、成本高等不足之處。本文對(duì)文獻(xiàn)方法進(jìn)行了改進(jìn)，采用3,4-二羥基苯甲醛為起始原料經(jīng)芐基保護(hù)制得3,4-二芐氧基苯甲醛(1);1與甘氨酸縮合生成外消旋蘇赤式-3-(3,4-二芐氧基苯基)絲氨酸(2);2經(jīng)芐氧羰基保護(hù)氨基得到外消旋蘇赤式-3-(3,4-二芐氧基苯基)-N-芐氧羰基絲氨酸(3);3與二環(huán)己胺成鹽可拆分出外消旋蘇式-3-(3,4-二芐氧基苯基)-N-芐氧羰基絲氨酸的二環(huán)己胺鹽 (4);4酸化后與S-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇(5)反應(yīng)可分離出L-蘇式-3-(3,4-二芐氧基苯基)-N-芐氧羰基絲氨酸·S-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇鹽(6);6經(jīng)酸化后再用5%鈀碳催化氫化得8(Scheme 1),總收率11.3%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, MS和元素分析確證。

6 7 8

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Yanaco MP-500型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未經(jīng)校正)；Bruker AC-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS內(nèi)標(biāo))；P-SIMS-Gly傅立葉變換離子回旋共振高分辨質(zhì)譜儀；Carlo Erbo-1160型元素分析儀。5按文獻(xiàn)[4]方法合成；其余所用試劑均為化學(xué)純。

1．2 合成

(1) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入3,4-二羥基苯甲醛50.0 g(362.3 mmol),芐氯93.6 g(740.0 mmol), K2CO355.0 g(398.6 mmol)和甲醇350 mL，攪拌下回流反應(yīng)8 h。冷卻至室溫后冷藏過夜,抽濾，濾餅用無水乙醇(100 mL)洗滌，真空干燥得灰白色粉末1 101.4 g,收率88.0%, m.p.89 ℃～91 ℃(88 ℃～89 ℃[5]);1H NMRδ: 10.20(s, 1H), 7.26～7.38(m, 10H), 7.23(d, 1H), 7.14(s, 1H), 6.85(d, 1H), 5.21(s, 2H), 5.19(s, 2H); MSm/z: 319.3{[M+1]+}; Anal.calcd for C21H18O3: C 79.25, H 5.66; found C 79.36, H 5.48。

(2) 2的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 20.4 g(64.2 mmol)的無水乙醇(80 mL)溶液,攪拌下于室溫滴加甘氨酸2.4 g(32 mmol)和氫氧化鈉3.2 g(80 mmol)的水溶液(100 mL),滴畢，充分?jǐn)嚢? h后緩慢升溫，于70 ℃反應(yīng)1 h。冷卻至室溫后滴加2 mol·L-1鹽酸(75 mL)，滴畢，于室溫反應(yīng)2 h～3 h。抽濾，濾餅用含有3 mol·L-1鹽酸(10 mL)的乙醇溶液(110 mL)洗滌，在濾液中分批加入乙酸鈉11.5 g(140.2 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)3 h。冷藏過夜，抽濾，濾餅用水充分洗滌后加入到濃鹽酸(2.5 mL)與60%乙醇(100 ml)的混合溶液中，攪拌下于室溫反應(yīng)2 h～3 h。加入活性炭1.5 g，攪拌30 min。抽濾，合并濾液與洗液,加入乙二胺3.0 g(50 mmol)后冷藏過夜,抽濾，濾餅用50%乙醇洗滌，真空干燥得白色粉末217.0 g,收率67.4%, m.p.153 ℃～154 ℃(152 ℃～155 ℃[6]);1H NMRδ: 7.21～7.33(m, 10H), 6.68(s, 1H), 6.54～6.59(m, 2H), 5.20(s, 4H), 4.85(d, 1H), 3.77(d, 1H); MSm/z: 394.1{[M+1]+}; Anal.calcd for C23H23NO5: C 70.21, H 5.89, N 3.56; found C 70.34, H 5.73, N 3.64。

(3) 3的合成

在反應(yīng)瓶中加入239.3 g(100 mmol), NaOH 4.0 g(100 mmol)和水500 mL,攪拌下于室溫快速滴加芐氧羰酰氯19.0 g(111.4 mmol),滴畢,緩慢滴加3 mol·L-1NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH 8.5～9.0,反應(yīng)3 h～4 h。加入碎冰200 g和3 mol·L-1鹽酸75 mL,攪拌30 min后抽濾,濾液用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取,合并萃取液,依次用0.5 mol·L-1鹽酸和水洗滌，無水硫酸鈉干燥，加入石油醚300 mL，冷藏過夜,抽濾，濾餅依次用混合溶劑[V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶1](2×50 mL)和石油醚(50 mL)洗滌,真空干燥得白色粉末3 45.1 g,收率85.6%, m.p.116 ℃～119 ℃(115 ℃～120 ℃[6]);1H NMRδ: 7.15～7.27(m, 10H), 7.32～7.38(m, 5H), 6.73(s, 1H), 6.52～6.64(m, 2H), 5.25(d, 1H), 5.22(s, 4H), 5.03(s, 2H), 4.85(d, 1H); MSm/z: 528.2{[M+1]+}; Anal.calcd for C31H29NO7: C 70.58, H 5.54, N 2.65; found C 70.72, H 5.43, N 2.80。

(4)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 43.0 g(81.6 mmol)的乙腈(500 mL)溶液，攪拌下加熱至回流，緩慢滴加二環(huán)己胺15.6 g(86.2 mmol),滴畢,冷卻至室溫反應(yīng)6 h。冷藏過夜,抽濾，濾餅用乙腈重結(jié)晶,真空干燥得白色粉末427.7 g,收率39.1%, m.p. 146 ℃～147 ℃(144 ℃～145 ℃[6]);1H NMRδ: 7.30～7.39(m, 5H), 7.10～7.28(m, 10H), 6.70(s, 1H), 6.50～6.67(m, 2H), 5.34(d, 1H), 5.27(s, 4H), 5.09(s, 2H), 4.92(d, 1H), 3.61(m, 2H), 1.00～2.10(m, 20H); MSm/z: 709.1{[M+1]+}; Anal.calcd for C43H52N2O7: C 72.86, H 7.39, N 3.95; found C 72.99, H 7.55, N 3.78。

(5)6的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 27.5 g(38.8 mmol)和乙酸乙酯200 mL,冰浴冷卻，攪拌下滴加5.0 mol·L-1鹽酸22 mL，滴畢，反應(yīng)3 h。抽濾，濾液用飽和食鹽水(2×200 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，在殘余物中加入5 8.4 g(37.0 mmol)的THF溶液270 mL，攪拌下回流反應(yīng)6 h。減壓蒸除溶劑，加入甲醇320 mL，充分?jǐn)嚢韬罄洳剡^夜,抽濾，濾餅用石油醚洗滌，真空干燥得白色粉末618.6 g,收率63.5%, 150 ℃～152 ℃(151 ℃～153 ℃[7]);1H NMRδ: 7.60～7.63(m, 2H), 7.46～7.49(m, 2H), 7.22～7.39(m, 9H), 7.11～7.29(m, 12H), 6.72(s, 1H), 6.47～6.53(m, 2H), 5.38(d, 1H), 5.24(s, 4H), 5.06(s, 2H), 4.96(m, 1H), 4.83(d, 1H), 1.17(d, 3H); MSm/z: 755.2{[M+1]+}; Anal.calcd for C46H46N2O8: C 73.19, H 6.14, N 3.71; found C 72.86, H 5.96, N 3.87。

(6)8的合成

在反應(yīng)瓶中加入610.4 g(13. 8 mmol)的乙酸乙酯(100 mL)溶液,攪拌下于室溫滴加1.0 mol·L-1鹽酸40 mL，滴畢，反應(yīng)30 min。分液，乙酸乙酯層依次用1.0 mol·L-1鹽酸和水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑。在殘余物中加入1.0mol·L-1鹽酸的乙醇溶液250 mL和 5%Pd/C 0.6 g,通H2換氣三次，H2氛圍下于室溫反應(yīng)24 h。抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，加入適量無水乙醇使之溶解完全，冰浴冷卻，用1.0 mol·L-1二乙胺的乙醇溶液調(diào)至pH 5.6～5.8，冷藏過夜,抽濾，濾餅用0.01 mol·L-1Vc水溶液重結(jié)晶,干燥得白色粉末82.6 g,收率89.7%, m.p.227 ℃～228 ℃(226 ℃[6]);1H NMRδ: 6.48～6.56(m, 2H), 6.40(s, 1H), 4.70(d, 1H), 3.70(d, 1H); MSm/z: 214.2{[M+1]+}; Anal.calcd for C9H11NO5: C 50.70, H 5.20, N 6.57; found C 50.43, H 5.46, N 6.87。

2 結(jié)果與討論

文獻(xiàn)[2]方法以2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸(DOPA)為起始原料，經(jīng)?；?、酯化、醚化、還原、乙?；磻?yīng)得DOPA的衍生物，再用K2S2O8和CuSO4得到唑啉，最后經(jīng)開環(huán)、氧化、脫保護(hù)得8。該方法DOPA價(jià)格比較昂貴，合成步驟繁瑣，成本高。文獻(xiàn)[8]方法通過甘氨酸Ni(Ⅱ)絡(luò)合物與苯甲醛的縮合反應(yīng)，再用鹽酸解離金屬的方法合成，但所得產(chǎn)物主要是D型屈昔多巴。本文以3,4二羥基苯甲醛為起始原料，采用芐基和芐氧羰?；謩e保護(hù)羥基和氨基，中間體2經(jīng)芐氧羰酰基保護(hù)后可有效降低氨基堿性，阻礙了內(nèi)鹽的形成，有利于與二環(huán)己胺反應(yīng)拆分出4，最后經(jīng)5%鈀碳催化氫化可同時(shí)脫除這兩種保護(hù)基，總收率為11.3%。改進(jìn)后的合成方法具有操作簡(jiǎn)單，收率高，成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。

在6的前體化合物進(jìn)行L-蘇式非對(duì)映異構(gòu)體的拆分中，文獻(xiàn)[6]方法采用麻黃堿做為拆分劑，分離產(chǎn)率不足25%，由于其為國(guó)家管控藥品，購買需特殊審批，并且價(jià)格昂貴，為此麻黃堿的使用受到了限制。本文采用的是自行合成的拆分劑5[4]，從而大大降低了成本。在該步反應(yīng)中，為了有效抑制4的非對(duì)映異構(gòu)體D-蘇式-3-(3,4-二芐氧基苯基)-N-芐氧羰基絲氨酸·S-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇鹽的形成，一般使用中性有機(jī)溶劑，如THF、醇或酮。由于4與其非對(duì)映異構(gòu)體在甲醇中的溶解度差異較大，所以在后處理中用甲醇重結(jié)晶可起到分離與純化的作用。

[1] Yu H S, Hong Y H, Jang D Y,etal. Method of preparing optically active serine derivative[P].WO 085 178,2005.

[2] ToyonakaA Y O, Takatsukiki. Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine[P].US 573 987,1998.

[3] Naohito O, Shojin N, Kikuo I. Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine[P].CN 1 201 723, 1986.

[4] 張成剛,羅煥,匡德忠,等. (S)-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇的合成和外消旋Droxidopa前體的拆分[J].化學(xué)研究與應(yīng)用,2006,18(2):165-168.

[5] 劉靜姿,史大斌,李魏林. 優(yōu)化合成芐氧基苯甲醛的反應(yīng)條件[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2007,30(2):121-125.

[6] Hegedus B B, Krassoa B. Separation and resolution of isomeric forms of 3-(3,4-dihydroxy-phenyl)serine[P].US 3 920 728,1975.

[7] Ohashi N N, Nagata S T, Ioshizumi K T,etal. Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine[P].JP 4 319 040,1982.

[8] Belokon Y N, Bulychev A G, Vitt S V,etal. General method of diastereo and enantioselective synthesis ofβ-hydroxy-α-amino acids by condensation of aldehydes and ketones with glycine[J].J Am Chem Soc,1985,107:4252-4259.