蚓激酶對缺血性腦卒中患者頸動脈粥樣硬化的干預(yù)研究

江蘇省張家港市中醫(yī)醫(yī)院（215600）孫亞鳴 錢菊芬 劉扣琴 陳天文 隆鳳丹

動脈粥樣硬化（Arteriosclerosis，AS）斑塊引起的動脈狹窄和斑塊脫落是造成動脈性缺血性腦卒中的主要病理基礎(chǔ)。在發(fā)生缺血性腦卒中的病人中，伴有動脈粥樣硬化改變者達(dá)63%以上[1]，而纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)g）則是動脈粥樣硬化及缺血性腦卒中的獨立危險因素。因此，對Fg的干預(yù)對防止動脈粥樣硬化發(fā)展和預(yù)防急性缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展有著重要意義。本文主要研究蚓激酶持續(xù)降纖后對缺血性腦卒中患者AS及神經(jīng)功能恢復(fù)的影響，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年9月～2008年9月在本院住院經(jīng)頸動脈彩超確診為AS的缺血性腦卒中患者20例，包括短暫性腦缺血發(fā)作4例，年齡51～73歲。其中，男性12例，女性8例，平均年齡62.72±6.48歲。既往有高血壓史患者14例，有糖尿病史患者10例，有心臟病史3例。缺血性腦卒中患者均排除房顫、感染性心內(nèi)膜炎等引起的腦栓塞。

附表1 治療前后兩組凝血及NIHSS評分變化情況

1.2 方法

1.2.1 頸動脈彩超檢查 采用美國惠普HP New 1000型彩色多普勒超聲診斷儀，使用7.5MHz線陣探頭，由超聲科專業(yè)醫(yī)師操作。分別檢測雙側(cè)頸總動脈（CCA）、頸總動脈分叉處（BIF）及頸內(nèi)動脈（ICA）顱外段，測量并記錄頸動脈分叉1cm處內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness IMT）、管壁內(nèi)徑，粥樣硬化斑塊回聲強(qiáng)度、大小、數(shù)量、部位及體積等。粥樣硬化斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[2]：IMT≥0.9mm為血管硬化，IMT≥1.2mm則為斑塊形成，而IMT<0.9mm為正常。

1.2.2 給藥方法 入選患者均應(yīng)用百奧蚓激酶（北京百奧藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）60萬U/次，一天三次，飯前口服，持續(xù)服用六月，而不加用抗血小板聚集藥、降脂藥及其他對AS有影響的藥物。

1.2.3 觀察指標(biāo) 患者在給藥前及給藥后六月檢測：采集空腹靜脈血2ml用凝血酶法測定Fg、PT及APTT水平；測量頸動脈IMT、內(nèi)徑及計算斑塊的體積（長徑×寬徑×IMT）；NIHSS評分，由接受過量表培訓(xùn)的主治以上神經(jīng)科醫(yī)師評定。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)分析 所有統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS11.5進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以±s表示，組間比較用配對t檢驗。P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 蚓激酶對凝血及NIHSS評分的影響 治療前后比較Fg水平、NIHSS評分降低，統(tǒng)計學(xué)具有顯著差異（P<0.05），而PT、APTT比較無明顯差異（P>0.05）（見附表1）。

2.2 蚓激酶對頸動脈粥樣硬化的影響 治療前后比較動脈粥樣硬化斑塊數(shù)減少，斑塊寬徑及斑塊體積降低，統(tǒng)計學(xué)具有顯著差異（P<0.05），而左、右IMT及內(nèi)徑比較無明顯差異（P>0.05）（見附表2）。

2.3 不良反應(yīng) 服藥治療后僅有一例再發(fā)腦出血終止研究（后發(fā)現(xiàn)與其血壓控制不利有關(guān)），其余未見其他不良反應(yīng)。

3 討論

動脈粥樣硬化是多種危險因素共同和交互作用的結(jié)果。傳統(tǒng)的危險因素普遍認(rèn)為有血脂異常、高血壓、糖尿病、年齡等，而最近多個研究表明AS是一個血管受損后的炎癥反應(yīng)，且纖維蛋白原也參與了AS的發(fā)生和發(fā)展[3～5]。Fg是由肝細(xì)胞合成、分泌的一種糖基化蛋白。它具備生理和病理的雙重作用，其最重要的生理功能是在凝血過程的最后一步發(fā)揮作用，然而Fg分子大、濃度高且具有聚合作用，其濃度增高不僅使血漿黏度增加，而且還是促進(jìn)血小板聚集的最重要的血液蛋白質(zhì)[6]。

Fg主要通過以下幾方面導(dǎo)致和加重頸動脈粥樣硬化： Fg在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白和不溶性的降解產(chǎn)物，沉積在血管壁導(dǎo)致AS。Fg濃度增加影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能，刺激其合成、分泌纖溶酶原滅活劑，導(dǎo)致局部微血栓形成不能及時清除，造成內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，有利于膽固醇浸潤，從而促進(jìn)AS的發(fā)生和發(fā)展。Fg及其降解產(chǎn)物對平滑肌細(xì)胞有刺激作用，且與血小板結(jié)合，促進(jìn)血小板活化和交聯(lián)，活化血小板釋放的生長因子又促使平滑肌細(xì)胞增殖的強(qiáng)烈絲裂原，加速了AS的進(jìn)程。高濃度Fg可導(dǎo)致粥樣斑塊巨噬細(xì)胞帽的滲透性改變和斑塊變薄，使頸動脈粥樣硬化發(fā)生潰瘍和血栓。

附表2 治療前后兩組頸動脈粥樣硬化斑塊各指標(biāo)變化情況

本研究結(jié)果顯示經(jīng)蚓激酶治療后血清Fg水平明顯降低、動脈粥樣硬化斑塊數(shù)明顯變少及斑塊寬徑、體積明顯變小。蚓激酶是由蚯蚓中的有效成分分離純化而成，含有多種酶成分，包括纖維蛋白溶酶原激活物和纖維蛋白酶，是具有纖溶活力的絲氨酸蛋白酶。它能夠激活纖溶系統(tǒng)，促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，直接水解纖維蛋白原，產(chǎn)生可溶性的纖維蛋白原降解產(chǎn)物，從而降低纖維蛋白原。本研究表明蚓激酶治療后血清Fg水平明顯降低，從而證實了這一觀點。經(jīng)過持續(xù)性的蚓激酶降纖治療，糾正動脈硬化期的纖溶活性紊亂，改善血管內(nèi)皮功能，抑制動脈壁平滑肌細(xì)胞增殖、遷移及脂質(zhì)沉積，從而延緩、逆轉(zhuǎn)AS，而本研究中左、右側(cè)IMT雖有下降趨勢但無明顯差異可能與入選病例較少及治療時間有關(guān)。同時研究中治療前后NIHSS評分也有明顯差異，也間接說明持續(xù)性降纖治療將促進(jìn)缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。因此，持續(xù)蚓激酶降纖能延緩、逆轉(zhuǎn)頸動脈粥樣硬化，并在缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)起一定作用。