北京市藥品注冊研制現(xiàn)場核查情況調(diào)研（上）

陳旭 于震 李慧芬 周宏 佟利家

2007年7月，國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家局）頒布了《藥品注冊管理辦法》，明確規(guī)定“藥品注冊過程中，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對非臨床研究、臨床試驗進(jìn)行現(xiàn)場核查、有因核查，以及批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以確認(rèn)申報資料的真實性、準(zhǔn)確性和完整性”； 又于2008年5月頒布了《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》，細(xì)化和明確了藥品注冊現(xiàn)場核查的要求，對現(xiàn)場核查的行政主體、工作流程及核查要點等做出了具體規(guī)定。迄今，藥品注冊現(xiàn)場核查工作已開展兩年。為了考察本市藥品注冊現(xiàn)場核查工作的實際效果，了解該項工作運行中存在的問題或不足，以便采取有效措施，完善核查要點，進(jìn)一步科學(xué)、規(guī)范地做好全市的藥品研制現(xiàn)場核查工作，筆者就北京市藥品審評中心2007年10月～2009年8月期間完成的對186個單位466個品種共516次的現(xiàn)場核查的工作檔案進(jìn)行了分析，收集現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的問題354個，在分類匯總這些問題和統(tǒng)計分析核查結(jié)果的基礎(chǔ)上，對本市藥品研制現(xiàn)狀做出了評價。

調(diào)研概況

調(diào)研方法。調(diào)閱2007年10月～2009年8月期間完成的466個品種516次的現(xiàn)場核查記錄資料，對核查中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行分類匯總和統(tǒng)計分析；另組織專題座談會，對核查要點的適用性進(jìn)行研討，對中心核查工作質(zhì)量與效果進(jìn)行評價，并就進(jìn)一步深入做好核查工作提出意見和建議。

調(diào)研依據(jù)。本調(diào)研主要依據(jù)國家局發(fā)布的《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》。該規(guī)定根據(jù)《藥品注冊管理辦法》明確了藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則。要點從藥學(xué)、藥理毒理、臨床試驗及批量生產(chǎn)過程四方面列舉了相應(yīng)的核查項目，以提示現(xiàn)場核查的重點環(huán)節(jié)和關(guān)鍵要素。其中藥學(xué)方面核查要點包括工藝及處方研究、樣品試制、質(zhì)量穩(wěn)定性研究及樣品檢驗和委托研究四方面共22條；藥理毒理方面核查要點包括研究條件、實驗動物、原始記錄和委托研究4部分共10條；臨床試驗核查要點包括實驗條件、試驗紀(jì)錄和委托研究3部分共計19條。《規(guī)定》要求核查人員要結(jié)合核查結(jié)果并依據(jù)判定原則，對藥品注冊申請的研制現(xiàn)場和批量生產(chǎn)情況進(jìn)行綜合評定。因北京市藥品審評中心不承擔(dān)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查職責(zé)，故本調(diào)研不包括該部分內(nèi)容。

附表1 現(xiàn)場核查藥學(xué)方面核查要點條款內(nèi)問題匯總

附表2 現(xiàn)場核查藥理毒理方面核查要點條款內(nèi)問題匯總

附表3 現(xiàn)場核查臨床方面核查要點條款內(nèi)問題匯總

調(diào)研范圍。2007年10月～2009年9月北京市藥品審評中心共完成對466個品種的現(xiàn)場核查，其中中藥、天然藥物68個（注冊申請28個，補充申請40個），化學(xué)藥品360個（注冊申請340個，補充申請20個），生物制品38個（注冊申請38個），包括接受外省藥監(jiān)局委托核查品種80個，完成現(xiàn)場核查516次，涉及藥品生產(chǎn)企業(yè)、研究單位、醫(yī)療機(jī)構(gòu)共計186家，其中，藥學(xué)方面核查395次（76.5%），藥理毒理方面核查41次（7.9%），臨床試驗方面核查80次（15.5%）。

調(diào)研結(jié)果

核查結(jié)果。根據(jù)《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》，現(xiàn)場核查結(jié)論的判定原則為“研制情況及條件經(jīng)實地確證，以及對研制過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且與申報資料一致的，結(jié)論判定為“通過”；發(fā)現(xiàn)真實性問題或與申報資料不一致的，結(jié)論判定為“不通過”。據(jù)此原則，兩年來全市藥品注冊現(xiàn)場核查的平均通過率為95.3%。其中中藥、天然藥物通過率為91.1%；化學(xué)藥品通過率為95.8%；生物制品通過率為97.4%。

核查發(fā)現(xiàn)問題的分布。筆者在核查中發(fā)現(xiàn)的問題十分復(fù)雜。兩年來中心核查中發(fā)現(xiàn)的問題統(tǒng)計顯示，藥學(xué)、藥理毒理和臨床三個方面共計353個，以所發(fā)現(xiàn)問題是否在《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》附件1“藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則”的范圍內(nèi)分類，分為核查要點內(nèi)問題和其他問題，其中核查要點條款內(nèi)問題231個（藥學(xué)128個，藥理毒理20個，臨床83個），其他問題122個（藥學(xué)81個，藥理毒理1個，臨床40個）。

藥學(xué)方面發(fā)現(xiàn)核查要點條款內(nèi)問題共計128個（見附表1）。核查要點內(nèi)問題居前三位的為：①質(zhì)量研究方面（3.4條款項下）問題50個，如方法學(xué)考察內(nèi)容不完整，原始數(shù)據(jù)不全，數(shù)據(jù)格式與所用的儀器設(shè)備不匹配，質(zhì)量研究實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學(xué)考察內(nèi)容不全等。還有原始記錄與申報資料不一致的，如有關(guān)物質(zhì)測定采用峰面積歸一化法，而申報資料為自身對照法；精密度試驗HPLC圖譜的峰面積與申報資料、原始記錄中的不一致等；也有技術(shù)方面的缺陷，如影響因素高濕試驗未測定吸濕增重；鑒別項未進(jìn)行方法學(xué)驗證；溶出度線性試驗濃度范圍設(shè)定不合理等。②工藝研究方面（1.3條款項下）問題19個，如申報資料中的工藝條件與記錄不符，申報資料包衣溫度為50～55℃，原始記錄中記錄為40～45℃，申報資料中濕顆粒干燥溫度為50℃，原始記錄中為60℃；申報資料中的工藝研究內(nèi)容與記錄不符，申報資料稱對原輔料粉碎、混合、濕顆粒的制備及干燥、顆粒與潤滑劑助流劑的混合、壓片、包衣各工藝參數(shù)進(jìn)行了篩選，但原始記錄中除包衣溫度外，無其他參數(shù)的篩選記錄；樣品檢測時間早于樣品制備時間，處方篩選記錄中樣品試制時間為2008年1月6日，收驗時間為2008年1月3日。③質(zhì)量與穩(wěn)定性研究圖譜方面（3.8條款項下）問題18個，如HPLC電子圖譜文件的創(chuàng)建時間晚于修改時間；圖譜基礎(chǔ)信息不全；圖譜無可追溯信息等。

其他問題，即核查要點條款外的問題，如某些數(shù)據(jù)（如溶出度檢查、管碟法測定抗生素含量等）的精密度過高，真實性可疑；處方篩選的目的性差，更多的是為了拼湊所篩選處方的數(shù)量；對于主藥與輔料之間的相互作用、關(guān)鍵步驟、工藝參數(shù)的研究不足等。還有記錄格式與所用儀器設(shè)備不匹配的問題，如某化藥3類復(fù)方制劑，其三種金屬離子的含量測定采用原子吸收法，但原始記錄中數(shù)據(jù)都是手抄的，現(xiàn)場核查時也未能提供相應(yīng)的電子存檔文件，數(shù)據(jù)真實性可疑。

為此，核查人員認(rèn)真了解了有關(guān)儀器性能的資料，在現(xiàn)場進(jìn)行實際操作，證實該工作站具有形成電子文件并保存原始數(shù)據(jù)的功能，每次關(guān)閉工作站時，都會彈出提示保存原始數(shù)據(jù)的對話框。據(jù)此認(rèn)為該項試驗手寫數(shù)據(jù)雖然齊全但存在真實性問題。以上問題在核查要點中并沒有明確要求，且有些屬于技術(shù)性問題，但這些看似技術(shù)性問題卻與真實性問題相互交織，在原始記錄和研制現(xiàn)場核查過程中，亦需要引起重視。

藥理毒理方面發(fā)現(xiàn)核查要點條款內(nèi)問題20個（見附表2），主要集中在實驗原始記錄不完整或與申報資料不一致，如藥物配制、給藥量記錄雜亂或不全，給藥后觀察記錄不全或不詳細(xì)等。此外在儀器設(shè)備使用記錄、實驗動物的購入憑證等項也存在一定問題。

發(fā)現(xiàn)不在核查要點條款內(nèi)問題1個，為原始記錄中電子數(shù)據(jù)無法溯源，此問題在核查要點中沒有明確要求，但與研究的真實性密切相關(guān)。

臨床試驗核查中發(fā)現(xiàn)核查要點條款內(nèi)問題83個（見附表3）。核查要點條款內(nèi)問題位居前三位的是：①病例報告表（CRF）與原始資料以及申報資料一致性方面（2.3.1條款項下）問題最為突出，有43個，如不能提供原始病歷；住院病例中無任何與藥物臨床試驗有關(guān)的記錄或記錄不全（無用藥處方及起止日期、無不良反應(yīng)觀察記錄）以及與病歷數(shù)不一致等。②臨床檢查數(shù)據(jù)溯源方面（2.3.2條款項下）問題12個，如住院病歷中無原始化驗單；檢驗報告缺患者姓名、檢驗時間等；檢驗報告單缺失或粘貼位置有誤；心電圖上無患者姓名、檢查時間；一圖多用、隨意涂改化驗報告單時間、數(shù)據(jù)等信息以及裁剪化驗單等。知情同意書簽署方面（2.1條款項下）問題10個，如受試者與研究者的筆跡相同或多位受試者筆跡一致。③知情同意書簽署日期在納入臨床試驗日期之后；未按倫理委員會要求修改知情同意書等。

核查要點條款外問題主要有：電子存檔的檢查報告單版面與臨床研究病歷報告單不同；超聲心動圖記錄不規(guī)范；知情同意書有多個版本，但倫理委員會批件未顯示進(jìn)行過知情同意書的修改；倫理委員會批件修改不規(guī)范；CRF修改不規(guī)范，修改后研究者未簽字及病例數(shù)統(tǒng)計錯誤等。