奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期食管癌

劉仲陽(yáng)，宋世輝，張 鵬

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心胸外科，天津 300052）

食管癌是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占消化系統(tǒng)各部位癌死亡的第二位,全世界每年約有30萬(wàn)人死于食管癌,我國(guó)是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一，每年平均病死約15萬(wàn)人,近年來(lái)消化道惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率在我國(guó)呈逐年上升趨勢(shì),其治療和康復(fù)受到日益廣泛重視,治療目前仍以手術(shù)切除及放射治療為主，對(duì)于確診時(shí)已經(jīng)晚期或已出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及因?yàn)楦啐g或患有系統(tǒng)疾患不可耐受手術(shù)的患者，聯(lián)合化療是主要的姑息治療手段。我院2004年10月～2008年3月采用奧沙利鉑（Oxaliplatin,OXA）聯(lián)合希羅達(dá)（Xeloda）治療晚期食管癌患者48例，并與30例采用順鉑（DDP）聯(lián)合氟尿嘧啶（5-FU）治療的患者作對(duì)照，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 78例患者中，男性47例，女性31例；年齡48～71歲，中位年齡52歲。所有病例均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)診斷確診為食管鱗癌Ⅳ期。有可評(píng)價(jià)的腫瘤病灶，復(fù)治患者停用放、化療1個(gè)月以上。入組患者肺、肝、腎功能、血常規(guī)、心電圖均正常。體力狀況：KPS≥60分，并預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，能耐受2個(gè)周期以上的化療。

1.2 治療方法 78例晚期食管癌患者分為2組。治療組48例患者中，初治10例，復(fù)治38例，OXA 130mg/m2加入NS 500ml,靜脈滴注2 h，第1天；希羅達(dá) 1 250mg/(m2·d)，分 2 次口服，第 1～14 天。每28 d為1個(gè)周期。對(duì)照組30例患者中初治5例，復(fù)治 25 例，DDP 15mg/m2，靜脈滴注，第 1～5 天；5-FU 200mg/(m2·d)，使用微量輸液泵持續(xù)靜脈滴注，連用2周。止吐治療均用格拉司瓊注射液。所有患者均連續(xù)應(yīng)用2周期以上評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效評(píng)價(jià) 客觀療效按WHO實(shí)體瘤近期客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1981年），分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無(wú)變化（NC）和進(jìn)展（PD），以 CR+PR 計(jì)算有效率（RR），有效者4周后再次檢查以確認(rèn)療效。毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察和判斷,分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 治療組48例均可評(píng)價(jià)療效，獲得CR 2例，PR 20例，NC17例，PD5例，有效率為45.83%;對(duì)照組30例，獲CR 1例，PR 10例，NC12例，PD6例，有效率為36.67%,治療組的有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。

2.2 毒副反應(yīng) 主要毒性反應(yīng)以腹瀉和手足綜合征（HFS）為主，骨髓抑制少見(jiàn)。腹瀉發(fā)生率分別為25.00%和16.67%（P<0.05）,治療組發(fā)生率較高。手足綜合征發(fā)生率分別為41.67%和3.33%（P<0.05），治療組顯著增高。骨髓抑制方面主要表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板的減少，治療組分別為22.92%和27.29%；對(duì)照組為60.00%和46.67%（P<0.05），治療組較對(duì)照組明顯低。所有毒副反應(yīng)經(jīng)過(guò)相應(yīng)的處理均可恢復(fù)，不影響治療。未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能損害，胃腸道反應(yīng)、口腔炎等亦較輕，多表現(xiàn)為Ⅰ度，見(jiàn)表1。

表1 奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期食管癌的主要毒副反應(yīng)

3 討論

希羅達(dá)是新一代的口服氟尿嘧啶類藥物，其口服后首先被小腸黏膜以原形吸收，在肝內(nèi)被肝羧酸脂酶水解為中間產(chǎn)物5-DFCR,在肝或者腫瘤組織中5-DFCR經(jīng)胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)化為次級(jí)中間產(chǎn)物5-DFUR,最后在腫瘤細(xì)胞具有活性的TP酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-FU,在腫瘤組織中選擇產(chǎn)生5-FU。獨(dú)特的酶激活化機(jī)制，使其具有了高度的靶向性，從而增強(qiáng)了療效同時(shí)減輕了不良反應(yīng)。由于希羅達(dá)本身及5-DFCR和5-DFUR并無(wú)明顯的細(xì)胞毒作用，只有最后轉(zhuǎn)化為5-FU后才能起作用，所以本品具有一定選擇性而不良反應(yīng)相對(duì)較低[1]。因此，希羅達(dá)較靜脈應(yīng)用5-FU有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其口服方便、有效，能模擬持續(xù)靜脈輸注5-FU發(fā)揮抗腫瘤作用。希羅達(dá)單藥可以用來(lái)治療年老、體弱不能耐受強(qiáng)烈化療的患者，或者用作高?；颊咻o助化療或姑息化療以后的維持治療[2]。

希羅達(dá)治療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為HFS，嚴(yán)重者影響日常生活。在兩項(xiàng)涉及乳腺癌和大腸癌患者使用希羅達(dá)的研究中，HFS發(fā)生率約為45%～63%[3-4]。本研究在晚期食管癌中應(yīng)用希羅達(dá)HFS發(fā)生率為41.67%。HFS的發(fā)生機(jī)制不清楚，有學(xué)者認(rèn)為，HFS與環(huán)加氧酶(COX2)過(guò)表達(dá)有關(guān)，而COX2抑制劑可能可以預(yù)防HFS或減輕HFS的程度[5]。根據(jù)本組病例經(jīng)驗(yàn)，一旦發(fā)生較嚴(yán)重HFS,即停用希羅達(dá)，酌情給予COX2抑制劑(茜樂(lè)葆)口服(1～2片/d)，是有效措施。

OXA是第3代鉑類藥物，與順鉑具有相同的作用機(jī)制，以DNA作靶點(diǎn)，與DNA形成鏈內(nèi)鉸鏈，鏈間交聯(lián)，破壞DNA復(fù)制，造成腫瘤細(xì)胞凋亡。其蛋白結(jié)合率達(dá)90%，半衰期24 h，給藥3周后仍可測(cè)出殘余鉑[6]。作為第三代的鉑類抗癌藥，抑制DNA的作用更強(qiáng)更快，并且與DDP及CBP具有不完全交叉耐藥性，而與5-FU具有協(xié)同作用，即使對(duì)5-FU耐藥的患者也有效。

本研究結(jié)果表明，奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)方案比常規(guī)順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案有明顯優(yōu)勢(shì)，有效率達(dá)45.83%,明顯高于對(duì)照組的36.67%（P<0.05）。Jatoi等[7]報(bào)道43例食管腺癌患者，接受奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)治療，15例PR，有效率34.88%，比本研究有效率低，可能與希羅達(dá)用量有關(guān)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道40例希羅達(dá)聯(lián)合紫杉醇加順鉑治療消化道腫瘤總有效率為40.00%[8]。Michel[9]報(bào)道食管癌其他化療方案有效率與本研究基本一致。從毒副作用來(lái)看，骨髓抑制少見(jiàn)，多表現(xiàn)為Ⅰ度或Ⅱ度。主要表現(xiàn)為HFS和腹瀉，經(jīng)過(guò)及時(shí)處理均可恢復(fù)，不影響下一個(gè)周期治療,未出現(xiàn)相關(guān)死亡的發(fā)生,能順利完成預(yù)定周期及足劑量化療。值得注意的是其中有1例患者出現(xiàn)Ⅲ度的腹瀉，雖然低于Zeuli等[10]報(bào)道的Ⅲ、Ⅳ度腹瀉發(fā)生率28%，但臨床一定要注意腹瀉的發(fā)生，并及時(shí)治療。

綜上所述，希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑方案治療晚期食管癌療效顯著，毒性反應(yīng)低，耐受性好，口服給藥，減少住院時(shí)間，生活質(zhì)量高，值得臨床推廣，特別適合年齡較大、體質(zhì)較差的老年患者，可作為一線化療方案推廣應(yīng)用。

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