發(fā)酵乳中乳酸的多種生理功能

董佳康，龐廣昌*

(天津市食品生物技術(shù)重點實驗室，天津商業(yè)大學生物技術(shù)與食品科學學院，天津 300134)

發(fā)酵乳中乳酸的多種生理功能

董佳康，龐廣昌*

(天津市食品生物技術(shù)重點實驗室，天津商業(yè)大學生物技術(shù)與食品科學學院，天津 300134)

食品的功能化是當今世界食品發(fā)展的主要趨勢之一，因此具有營養(yǎng)保健功效的發(fā)酵乳逐漸成為市場開發(fā)的熱點。本文綜述乳酸與肌肉疲勞、疾病診斷、機體能量代謝之間的關(guān)系及其抗癌作用，為進一步開發(fā)利用發(fā)酵乳中的乳酸提供參考。

乳酸；肌肉疲勞；疾病診斷；能量代謝；抗癌

Abstract：Functional foods are becoming one of the main development trends of the food industry. Now fermented milk with nutritional and health function is becoming a hot spot for the exploitation of the world market. This paper is structured in four sections. Section 1 covers pertinent topics on the conception of lactic acid as the most cause of skeletal muscle fatigue; section 2 discusses the meaning of lactic acid as a prognostic factor; section 3 identifies the relation between lactic acid and fuel supply for energy metabolism; and the last section reviews the potential of lactic acid as a anti-cancer agent.

Key words：lactic acid；muscle fatigue；disease diagnosis；energy metabolism；anti-cancer

發(fā)酵乳是一類經(jīng)微生物發(fā)酵后的乳制品，是當今乳制品研究開發(fā)的一個主流。隨著生活水平的提高，人們對食品加大了保健功效的需求。發(fā)酵乳由于乳酸菌的發(fā)酵作用，在營養(yǎng)成分得到改善的同時，也產(chǎn)生了一些生理活性物質(zhì)，乳酸就是其中的重要活性物質(zhì)之一。

關(guān)于乳酸研究的歷史源遠流長，最早可能起源于1808年。當時Gladden[1]在肌肉中發(fā)現(xiàn)了乳酸并且得出“肌肉中的自由乳酸的含量與肌肉訓練的強度成比例”的結(jié)論。自從1808年Gladden發(fā)現(xiàn)了肌肉中的乳酸的若干年后，雖然有大量關(guān)于乳酸的研究報道，但是大多數(shù)科學家卻一直把乳酸當作一種無用的無氧代謝廢棄產(chǎn)物。

20世紀70年代，一場關(guān)于“乳酸的革命”發(fā)生了。Brooks[2]于1985年提出了著名的“乳酸穿梭”的概念；而Philp等[3]于2005年提出了一個更為新穎的概念：乳酸作為一種信號分子，能夠調(diào)節(jié)細胞和全身的代謝過程。至此，關(guān)于乳酸的研究真正跨入了一個新的時代，乳酸不再作為一種無用的代謝產(chǎn)物，而是作為一種重要的功能性成分而被廣泛研究。因此，本文對近年來乳酸的相關(guān)研究及其與肌肉疲勞、疾病診斷、機體能量代謝之間的關(guān)系和其抗癌作用進行綜述，旨在為進一步開發(fā)利用發(fā)酵乳中的乳酸提供參考。

1 乳酸與肌肉疲勞

1.1 乳酸與肌肉疲勞悖論

1808年，Gladden[1]在疲勞的動物肌肉中發(fā)現(xiàn)了成比例積累的乳酸，相繼有大量的研究結(jié)果[4-6]表明：在肌肉劇烈運動過程中乳酸積累與肌肉疲勞程度之間有著密切關(guān)系，同時也有大量的文獻[7-8]報道肌肉力量的喪失與肌肉內(nèi)pH值水平的下降密切相關(guān)，從而形成了迄今為止一直被廣大運動員與部分研究學者普遍認同的觀點：乳酸是衡量肌肉運動強度與疲勞程度的一個主要指標[9]，即在肌肉強烈活動下，“代謝廢棄產(chǎn)物”乳酸的積累導致了肌肉的酸中毒[10]，并進而造成了運動肌肉的疲勞。因為在生理pH值下，99%的乳酸可以解離成乳酸陰離子和H+；在肌肉運動與收縮的過程中，血清中的乳酸陰離子和H+均可以達到很高的水平；而肌肉中高濃度的H+可以抑制肌肉的功能[11-12]，具體表現(xiàn)是：1)減少了橫橋由弱向強狀態(tài)的過渡；2)抑制了最大收縮速度；3)抑制了肌原纖維中ATP 酶的活性；4)抑制了糖酵解的效率；5)通過抑制肌鈣蛋白中碳與Ca2+的結(jié)合減少了橫橋的活性；6)通過抑制肌漿網(wǎng)中ATP 酶的活性而抑制Ca2+的攝取。

然而，最近10年相關(guān)領(lǐng)域的研究已經(jīng)開始對“乳酸-酸中毒-肌中毒”的觀點產(chǎn)生了質(zhì)疑。Westerblad等[13]通過對哺乳動物肌肉方面的研究發(fā)現(xiàn)，在體外刺激肌肉纖維的實驗中，當實驗溫度接近哺乳動物的生理溫度時，增加的H+對減少肌肉對Ca2+的敏感度，最大收縮速度和最大張力的影響將“不復存在”；并且他們推斷，肌肉疲勞過程中由于磷酸肌酸分解而釋放的無機Pi和ATP分解過程中所釋放的質(zhì)子，似乎才是造成肌肉疲勞的主要原因。但很可惜，他們的研究并沒有將Ca2+釋放能力的下降、pH值的降低與無機Pi的升高三者綜合到一起來進行對比分析。與此同時，乳酸的積累與磷酸肌酸分解和ATP分解釋放出質(zhì)子，這三個過程都是在肌肉劇烈運動下同時發(fā)生的[14-15]，這就進一步誤導了人們相信乳酸是引起細胞酸化乃至肌肉疲勞的原因。

1.2 乳酸對肌肉的保護作用

如今，一個更為嶄新的假說由Nielsen等[16]提出：乳酸很可能對肌肉起到了保護作用。在他們的實驗中，用分離出的肌纖維放置在含高濃度K+的緩沖液中使其達到強直，再放到20mmol/L的乳酸緩沖液中，觀察到其強直狀態(tài)減少。Nielsen等[16]認為高強度鍛煉下肌肉中產(chǎn)生的乳酸，可以平衡胞外高濃度的K+所產(chǎn)生的抑制肌肉力量的效果，從而起到增加肌肉力量與保護肌肉的作用。最近，Pedersen等[17]的研究結(jié)果進一步證實了Nielsen等的觀點。

乳酸不但有可能對肌肉具有保護作用，最近的一些研究結(jié)果暗示乳酸對鍛煉中的疼痛感覺具有影響。酸敏感離子通道家族(acid-sensitive ion channel family，ASCIs)是一種Na+通道家族。McCleskey等[18]提出ASCI通道會被Ca2+關(guān)閉，從而阻止Na+進入通道。而H+的積累能夠減少Ca2+的親和力并促進Ca2+的釋放，使Na+進入通道以產(chǎn)生對興奮組織的去極化作用。因此，pH值水平的改變可以改變ASCI通道的活性，從而增加肌肉的收縮能力，延緩疲勞的發(fā)作或起終止運動信號傳遞的作用。乳酸似乎正是通過加強ASCI3的敏感性，使得ASCI通道在較低的H+水平下一直處于開放狀態(tài)并對乳酸更加敏感，即乳酸通過向神經(jīng)細胞發(fā)出信號以表明運動的強度，從而造成疼痛感，使肌肉或其他器官在發(fā)生損傷前減少或終止運動。

2 乳酸與疾病診斷

血液乳酸水平常被研究者們作為診斷某些人類疾病嚴重程度如機體血流灌注不足和休克的一個重要“標記”或“指示參數(shù)”[19-21]。因此，血液乳酸水平常常被廣泛地作為判斷一些病?；颊呱眢w機能狀況的一個可靠“預(yù)測因子”。

2.1 乳酸與腦損傷診斷

乳酸與腦損傷之間的關(guān)系一直備受爭議。Elizabeth等[22]發(fā)現(xiàn)正常血壓下的腦損傷患者的乳酸水平隨損傷的嚴重程度而增加；腦外傷患者體內(nèi)無氧代謝增加的乳酸或許不僅對受傷期間的大腦起到了保護的作用，并且可以作為一種潛在的用于診斷腦損傷與預(yù)測后遺癥的有效工具。像其他組織一樣，乳酸可以由損傷而導致局部缺氧的大腦釋放。大腦嚴重損傷以后，血液和腦脊髓液中的乳酸含量均升高，血液中的乳酸在損傷后的24～36h趨于正常，而腦脊髓液中的乳酸含量依然高于正常水平[23]。

Elizabeth等[22]通過對555名正常血壓的腦損傷患者使用單變量和多變量分析的方法，對患者體內(nèi)乳酸水平與格拉斯哥昏迷程度之間的聯(lián)系進行了分析，并對患者剛?cè)朐簳r的乳酸水平與神經(jīng)機能進行了相關(guān)性分析。通過參照患者的損傷嚴重程度得分和年齡因素，發(fā)現(xiàn)增加的乳酸與腦損傷的嚴重程度密切相關(guān)(P＜0.0001)。輕度損害、中度損害和重度損傷患者入院時體內(nèi)的乳酸水平分別是(2.2±0.07)、(3.7±0.7)mmol/L和(4.7±0.8)mmol/L(P＜0.01)。中度損害和重度損傷并且入院時體內(nèi)的乳酸水平大于5mmol/L的患者更加可能以正常的精神狀態(tài)出院(P＜0.0001)(出院時對患者的神經(jīng)機能與精神狀態(tài)的診斷結(jié)果可以預(yù)測6個月至1年的神經(jīng)機能與精神狀態(tài)[24-25])。因此，乳酸可能不僅對受傷期間的大腦起到了保護的作用，并且可以作為一種用于診斷腦損傷與預(yù)測后遺癥的有效工具[22]。

2.2 乳酸與CO中毒診斷

CO中毒將導致中毒患者多方面的神經(jīng)性生理損傷，如遲發(fā)型腦病和死亡等。然而與這些后遺癥的最終結(jié)果相關(guān)的因素到底有哪些，至今仍不是十分清楚。高水平的血液乳酸是組織缺氧與血流灌注不足的信號，而乳酸的清除也是一項可靠的評價機體生理水平的指標[26-27]，一些報道[28-29]已經(jīng)指出最初患者機體的血液乳酸水平與CO中毒的嚴重程度相關(guān)。

Shigeaki等[30]最近對3例同時發(fā)生但最終結(jié)果不同的CO中毒自殺案例進行了分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過10d高壓氧氣治療(hyperbaric oxygen therapy)后，最初血清乳酸為75.1mg/dL的患者一直處于昏迷狀態(tài)并于休克31d后死于中樞性尿崩癥(central diabetes insipidus)；最初血清乳酸為41.9mg/dL的患者從昏迷中蘇醒并出院，但該患者于45d后由于遲發(fā)型腦病發(fā)作而再次入院，并經(jīng)10d的高壓氧氣治療后完全康復；最初血清乳酸為26.3mg/dL的患者恢復意識并在沒有任何后遺癥的情況下完全恢復。因此Shigeaki等[30]認為最初血液乳酸的水平可能與患者中毒后的最終結(jié)果存在相關(guān)性。因此血液乳酸水平可以作為一個可靠的診斷CO中毒患者最終結(jié)果的重要指標。

2.3 乳酸與急性肝移植

有效地鑒別哪些患有急性肝功能衰竭的病人需要進行急性肝移植(emergency liver transplantation)是十分必要的。一次錯誤的鑒別和移植將造成不必要手術(shù)、長期的免疫排斥和增加死亡風險等諸多問題。由倫敦大學國王學院醫(yī)院(Kings College Hospital)所建立的移植選擇標準(KCH)已成為英國急性肝移植登記的基礎(chǔ)，并在國際間普遍使用[31-32]。然而通過對有關(guān)案例的分析發(fā)現(xiàn)，移植選擇標準的靈敏性和否定預(yù)測值(negative predictive value)是有限的，并且或許不能鑒別一部分不進行移植就無法生還的重要患者[33-34]。因此就需要一項“補充的早期標記”(supplemental early markers)來提高KCH的鑒別準確性，而且要求既快速簡便又能維持KCH的專一性和臨床簡便性，同時亦增加其靈敏性。

動脈血乳酸測量就滿足以上條件，在不同疾病患者的病危時刻，動脈血乳酸水平與多種器官衰竭的嚴重程度密切相關(guān)[35]，它可以快速并準確地進行測定；并且在急性肝功能衰竭中，動脈血乳酸水平反應(yīng)了外周組織和損傷的肝臟生產(chǎn)能力的增加和清除能力的下降，而這是損傷的肝臟代謝循環(huán)能力下降的結(jié)果。在這種情形下，乳酸過高也許預(yù)示了持續(xù)不變的肝臟損傷的嚴重程度和若干器官的衰竭[36]。

因此，盡管Schmidt等[37]認為血液乳酸的水平不能作為急性肝功能衰竭患者的確切診斷指標。但Bernal[38]還是指出，血液乳酸的測量在對急性肝功能衰竭患者的全面評價中構(gòu)成了一個有用的“元件”，并對預(yù)后起到了輔助判定作用。

3 乳酸與機體能量代謝

最近20年乳酸的研究已經(jīng)重新激起了人們的興趣，乳酸不再作為一種無用的無氧糖酵解終產(chǎn)物，而是一種能量代謝的氧化底物。最近大量的證據(jù)已經(jīng)證明乳酸在大腦、心臟、骨骼肌、一些其他的組織與器官的有氧能量代謝中具有重要作用。

3.1 乳酸與大腦供能

哺乳動物大腦的主要能源物質(zhì)是葡萄糖，并且哺乳動物大腦的主要能量接受器是神經(jīng)元，所以大腦能源代謝的傳統(tǒng)觀點是葡萄糖首選在神經(jīng)元被消耗。而最近的研究[39]表明，興奮性突觸傳遞是大量耗能的過程，神經(jīng)元細胞即可以通過代謝葡萄糖，也可以通過代謝乳酸而獲得ATP。Oz等[40]通過對葡萄糖與乳酸在大腦中的消耗速率與穩(wěn)定狀態(tài)下的濃度推斷，如果大腦中葡萄糖的供給被中斷，葡萄糖庫(glucose pool)可以維持大腦各個組織150s的正常生理功能，而乳酸庫(lactate pool)亦可以提供75s的燃料供應(yīng)。

Pellerin和Magistretti[41]在1994年培養(yǎng)星形膠質(zhì)細胞實驗及相關(guān)研究之后，提出了著名的星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元乳酸穿梭假說(astrocyte-neuron lactate shuttle hypothesis，ANLSH)，星形膠質(zhì)細胞攝取了大量的葡萄糖并以乳酸的形式輸出，而乳酸則被神經(jīng)元細胞以底物的方式吸收并氧化，其基本原理是在神經(jīng)元細胞被谷氨酸鹽激活的過程中，星型膠質(zhì)細胞攝取了位于突觸前端、由突觸間隙通過特定的依賴Na+的谷氨酸鹽運輸?shù)鞍姿尫诺墓劝彼猁}，從而增加了星型膠質(zhì)細胞內(nèi)Na+的濃度，Na+濃度的增加則誘發(fā)Na-K-ATP酶活性增加，以此來排出細胞內(nèi)的Na+。而激活排出活性需要ATP，從而誘發(fā)了星型膠質(zhì)細胞的糖酵解過程和乳酸生成。增加的星型膠質(zhì)細胞的乳酸通過位于星型膠質(zhì)細胞膜的乳酸穿梭蛋白MCTs運輸?shù)桨?，進而被臨近的神經(jīng)元細胞吸收在其線粒體中氧化[42](圖1)。

圖1 星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元乳酸穿梭示意圖Fig.1 Illustration of astrocyte-neuron lactate shuttle

圖1所示為毛細血管中的葡萄糖可以通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(GLUT1)運輸?shù)礁浇男切文z質(zhì)細胞，或者通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白3(GLUT3)運輸?shù)缴窠?jīng)元細胞，是它們的主要能源底物。進入到星形膠質(zhì)細胞中的葡萄糖可以通過糖酵解生成丙酮酸，并最后生成乳酸，此時的乳酸可以通過MCT1運輸?shù)郊毎庖褐?ECF)，再通過MCT2運輸?shù)缴窠?jīng)元細胞，再在乳酸脫氫酶1(LDH1)的作用下還原成丙酮酸，進線粒體進行有氧氧化、供能。

Schurr[42]在Pellerin等[43]的基礎(chǔ)上提出一種更為大膽的假說：無論是有氧還是無氧、神經(jīng)元細胞還是星型膠質(zhì)細胞、休息狀態(tài)還是活動狀態(tài)，糖酵解總是進行到最后一步，由乳酸脫氫酶催化形成乳酸；乳酸是大腦(和其他組織)糖酵解唯一的主要代謝產(chǎn)物，同時也是一種即使不唯一但也很重要的線粒體三羧酸循環(huán)的代謝底物。與此同時，Pellerin等[43]重新改進了ANLSH并強調(diào)了乳酸作為一種主要的有氧能量代謝底物的概念，賦予了腦源性乳酸一個新的代謝功能。

3.2 乳酸與心臟供能

在正常的條件下，健康的心臟可以利用乳酸和葡萄糖供能，但與葡萄糖相比，乳酸顯得更適合被心肌利用。運動的肌肉產(chǎn)生的乳酸增加了血漿乳酸的濃度，增加的血漿乳酸被心臟以一種首選燃料的方式吸收。乳酸的吸收主要用于形成丙酮酸，健康心臟中50%的丙酮酸由乳酸氧化形成，進而為心肌氧化供能。

正常狀態(tài)與心臟衰竭狀態(tài)下心肌利用的底物不同[44]。在正常條件下，健康的心臟通過水解大約2/3的ATP來進行心肌收縮活動，而余下的1/3則用來為離子泵供能[44-45]。在氧氣存在的條件下，98%的ATP由線粒體氧化磷酸化生成，2%的ATP則由細胞胞液糖酵解生成。而其中由線粒體氧化磷酸化生成的ATP則有60%～90%來源于脂肪酸β氧化，10%～40%來源于丙酮酸氧化。而在代謝失調(diào)型心臟衰竭中，心臟的供能方式由脂肪酸氧化轉(zhuǎn)向以碳水化合物氧化為主。因此，在心臟衰竭與局部缺血恢復的最初階段，乳酸作為一種關(guān)鍵中間代謝物通過供給丙酮酸來緩解危機時刻心臟的能量緊缺狀態(tài)[46-47]。

3.3 乳酸對機體燃料選擇的調(diào)節(jié)作用

在如今發(fā)現(xiàn)的許多脊椎動物中，燃料選擇(fue l selection)與機體運動的強度密切相關(guān)。在休息或中等強度運動狀態(tài)下，脂肪氧化是主要的能源物質(zhì)——ATP的來源，而隨著運動強度的增加，碳水化合物氧化供能啟動，乳酸的凈生成也隨即發(fā)生。這種協(xié)調(diào)的控制就是被Philp等[3]命名的“葡萄糖-脂肪酸循環(huán)”：升高的葡萄糖刺激了胰島素的分泌，而胰島素的分泌則抑制了脂肪組織的非酯化脂肪酸的釋放，從而改變了燃料的使用與供給并導致碳水化合物燃料的優(yōu)先使用；在相反的情形下，當血漿非酯化脂肪酸的水平升高(饑餓，低胰島素水平)，脂肪酸將顯著釋放并氧化，而此時血漿的葡萄糖水平則較低。Brooks等[48]提出這種底物利用的選擇，主要依賴一種在運動強度響應(yīng)(增強碳水化合物氧化供能)和運動耐力響應(yīng)(促進脂肪的運用與氧化)之間的“交替作用”(trade off)。

大量的研究結(jié)果[49]表明乳酸對此“交替作用”有直接的影響。Philp等[3]認為乳酸可以通過減少肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(carnitine palmitoyl-transferase)復合物與游離脂肪酸的底物親合力，同時配合H+濃度積累而產(chǎn)生的對肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1的抑制作用[50]，從而下調(diào)了自由脂肪酸的轉(zhuǎn)運，限制了機體對游離脂肪酸的攝取，進而起到了轉(zhuǎn)換燃料使用的作用，使機體的供能物質(zhì)由脂肪酸轉(zhuǎn)換到了碳水化合物；同時隨著糖酵解和氧化磷酸化的進行，乳酸本身又可以作為一種燃料而再次使用。因此乳酸起到了一個有效的調(diào)解機體燃料供給方式的信號作用。

4 乳酸與癌癥治療

1920年，德國科學家Warburg[51-52]通過大量觀察癌癥細胞的代謝行為，發(fā)現(xiàn)增生(腹水)腫瘤細胞以極高的速率消耗葡萄糖并釋放乳酸而非CO2，即增生的癌癥細胞并沒有發(fā)揮葡萄糖氧化代謝的全部能力來生產(chǎn)迫切需要的ATP，而是生產(chǎn)乳酸。Lopez-Rios等[53]對產(chǎn)生這種現(xiàn)象的解釋是：由于線粒體所驅(qū)動的代謝遭到了不可逆的破壞，并使氧化磷酸化過程中的瓶頸酶——線粒體H+-ATP合成酶的β催化亞基的表達在所有的人類癌癥中都下降了。由此Warburg提出了一個關(guān)于誘發(fā)癌癥起因的假說：“癌癥的發(fā)生具有一個最主要的誘發(fā)原因：正常機體的有氧糖代謝被發(fā)酵作用所取代”。癌細胞的這種行為即被稱為有氧糖酵解或瓦爾堡效應(yīng)(Warburg effect)[54]。

在瓦爾堡假說提出后的80年里，雖然僅僅有少量的證據(jù)支持瓦爾堡關(guān)于癌癥起因的假說，但是瓦爾堡效應(yīng)存在于大量的癌癥細胞的事實已得到了廣泛的證實。并且以瓦爾堡效應(yīng)為基礎(chǔ)的各種癌癥治療方案與假說也相繼提出，以乳酸代謝為主的治療方案就是其中之一。

4.1 葡萄糖供給抑制抗癌假說

許多通過抑制糖酵解來作為抗癌治療的相關(guān)策略已經(jīng)提出。在體外實驗中，葡萄糖下降的確具有強烈的腫瘤殺傷效果[55]。一些研究者由此提出，可以通過對非腫瘤細胞提供一種“急救燃料”(salvage fuel)，而同時利用胰島素來減少全身葡萄糖水平，以此減少腫瘤細胞生長所需的燃料供給，從而“餓死”腫瘤細胞。

同時，展現(xiàn)出瓦爾堡效應(yīng)的癌癥細胞更傾向于通過糖酵解途徑生產(chǎn)ATP和乳酸，但并不消耗乳酸，這或許是由于癌癥細胞幾乎不能利用乳酸作為燃料。因此，Maarten等[54]提出了一種抗癌假說：在不傷害正常細胞的前提下，通過誘發(fā)局部或全身性低血糖并結(jié)合可以作為“急救燃料”的乳酸供給，來有效抑制表現(xiàn)出瓦爾堡效應(yīng)的癌癥細胞的生長。具體實施方法可以通過使用本身無毒的、半衰期短并易于服用的物質(zhì)，如以靜脈注射或單臂輸液的形式供給機體胰島素和乳酸鈉鹽，并同時控制葡萄糖水平。

4.2 MCT1抑制抗癌假說

乳酸作為糖酵解的最終產(chǎn)物，在適當?shù)奈h(huán)境下或許扮演了主要能量物質(zhì)的作用。因此Feron[56]在瓦爾堡效應(yīng)基礎(chǔ)之上，提出了一種關(guān)于腫瘤細胞的代謝共生模型(metabolic symbiosis model)：即缺氧腫瘤細胞(hypoxic tumor cells)所生成的乳酸，通過乳酸穿梭被有氧腫瘤細胞(aerobic tumor cells)攝取并作為主要的能源物質(zhì)。因此，有氧腫瘤細胞(位于血管附近)節(jié)省了葡萄糖的利用并使其更廣泛地用于缺氧腫瘤細胞(hypoxic tumor cells)的氧化供能，從而形成了一種代謝共生體(metabolic symbiont)(圖2)。圖2所示細胞中氧氣的梯度由左向右依次降低。在血管附近(左側(cè))的有氧腫瘤細胞傾向于以乳酸作為只要能源物質(zhì)，可以通過表達單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白來攝取周圍環(huán)境的乳酸，并通過乳酸脫氫酶B的作用，將其轉(zhuǎn)化為丙酮酸以供線粒體有氧氧化。遠離血管的缺氧腫瘤細胞由于缺乏氧氣供給，則傾向于將從周圍環(huán)境中攝取的葡萄糖進行無氧酵解以形成乳酸，而非有氧氧化。而生成的乳酸可以通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白來分泌到細胞外，而被有氧腫瘤細胞以能源的形式被吸收利用，從而形成一種腫瘤細胞的代謝共生模型：有氧腫瘤細胞以乳酸作為主要能源物質(zhì)，為缺氧腫瘤細胞節(jié)省出更多的可以利用的葡萄糖，而缺氧腫瘤細胞則通過酵解葡萄糖而生成乳酸，以供有氧腫瘤細胞作為能源物質(zhì)使用。在老鼠的腫瘤細胞中，該模型的存在得到了驗證[57]。

圖2 腫瘤細胞代謝共生模型示意圖Fig.2 Illustration of metabolic symbiosis model in tumors

單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白(monocarboxylate transporters，MCTs)是乳酸穿梭與代謝共生模型的關(guān)鍵參與者。MCT4作為一種由組織缺氧所誘發(fā)的移除酵解細胞中乳酸的運輸載體，因為其對乳酸具有較低的親合力；MCT1作為主要的使乳酸氧化型腫瘤細胞(oxidative tumor cells)攝取的運輸載體，因為其對乳酸的親合力較高。由于在代謝共生模型中，MCT1作為一種負責有氧腫瘤細胞攝取乳酸的關(guān)鍵參與者，F(xiàn)eron[56]據(jù)此提出了一種MCT1抑制抗癌假說，即是通過抑制MCT1，阻攔有氧腫瘤細胞利用乳酸的能力而逼迫它們使用葡萄糖，從而剝奪了缺氧腫瘤細胞充足的葡萄糖供給。因此MCT1抑制起到了兩方面的作用：1)瓦解了代謝共生模型并通過作用于有氧腫瘤細胞而間接作用于缺氧腫瘤細胞；2)轉(zhuǎn)變了有氧腫瘤細胞代謝方式，使其由最初的乳酸氧化供能轉(zhuǎn)變到葡萄糖非氧化供能。如果將MCT1抑制方法與化療方法相結(jié)合，將更顯著消滅那些剩余的位于血管附近的氧化能力較好的腫瘤細胞。因為化療的對象是鎖定了一個即將死于葡萄糖饑餓的細胞群，這使腫瘤細胞對化療的殺傷效果更加敏感(圖3)。

圖3 MCT1抑制抗癌示意圖Fig.3 Illustration of anti-cancer mechanism based on MCT1 inhibition

4.3 乳酸代謝調(diào)控抗癌假說

我國早就注意到食品對健康的作用，我們的祖先甚至從陰陽學說出發(fā)，在食品和健康的關(guān)系方面積累了大量的經(jīng)驗。到目前為止，已經(jīng)有越來越多的研究結(jié)果證明，食品及其飲食習慣都對機體的細胞因子網(wǎng)絡(luò)具有重要的影響[58]。因此李可偉等[59]和李家鵬等[60]通過相關(guān)研究分析后提出：乳酸類食品和飲料很有可能在預(yù)防癌癥和惡性腫瘤的發(fā)生中起到積極作用，并由此提出了一種從乳酸代謝調(diào)控的角度進行抗癌的設(shè)想。

代謝調(diào)控的目的就是通過控制物質(zhì)代謝的流向和通量來經(jīng)濟、高效地滿足系統(tǒng)在特定環(huán)境和狀態(tài)下的需要。眾多研究表明，癌變細胞與正常細胞相比具有明顯的反巴斯德效應(yīng)[61]。癌變細胞在組織缺氧狀態(tài)時與正常細胞一樣進行乳酸發(fā)酵。但當氧氣充足時，癌變細胞卻依然主要靠糖酵解途徑獲得能量，繼續(xù)產(chǎn)生乳酸，對葡萄糖的消耗速率比正常細胞要快很多，即通氧并不能抑制癌變細胞的產(chǎn)酸能力。這說明在癌細胞中乳酸-酵解途徑完全失去了正常的調(diào)控能力，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)等一些酶從調(diào)節(jié)型升高變成了組成型升高。因此設(shè)法找到阻止癌變細胞反巴斯德行為的方法，將會是一條不錯的防癌路線。

乳酸和乳酸代謝在生物體的代謝網(wǎng)絡(luò)中扮演著重要角色，它能通過調(diào)節(jié)丙酮酸的代謝流向，調(diào)節(jié)機體內(nèi)NADH/NAD+比值，調(diào)節(jié)機體的氧化還原和呼吸狀態(tài)。當人體在正常狀態(tài)下，適量攝入乳酸時，會導致血液中的乳酸含量升高，便可模擬出類似巴斯德效應(yīng)的效果，從而使機體在非運動狀態(tài)下即可得到鍛煉，來達到增強體質(zhì)和提高對不良環(huán)境抵抗力的目的，而且此過程可以誘導活化組織內(nèi)的B型乳酸脫氫酶，這有效地抑制了某些潛在癌變細胞的反巴斯德效應(yīng)，從而抑制其癌變的過程。因此乳酸類食品和飲料很有可能在預(yù)防癌癥和惡性腫瘤的發(fā)生中起到積極作用。

5 結(jié) 語

綜上所述，乳酸參與大量代謝器官的平衡和內(nèi)臟的協(xié)作，機體極其重要的器官如腦、心、肝、腎臟和肌肉都具備把乳酸作為葡萄糖的一種替代燃料的能力，在某些特殊情況下可以作為一種人類的“急救燃料”。乳酸已不再是一種無用的代謝廢棄產(chǎn)物，而是一種存在于細胞與器官間的重要中間代謝物，甚至是機體代謝或能源危機的一個重要參考對象和調(diào)節(jié)者，在代謝調(diào)節(jié)、疾病預(yù)測、癌癥治療等方面發(fā)揮著越來越重要的作用。

20世紀80年代開始，人們對食品的要求越來越高，除要求“補充營養(yǎng)”和“滿足嗜好”兩個基本功能外，還要求有“調(diào)節(jié)生理機能、預(yù)防疾病”功效。因此，富含乳酸的發(fā)酵乳必將成為關(guān)系我國民生的重要功能化日常食品之一。

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Multi-physiological Functions of Lactic Acid in Fermented Milk

DONG Jia-kang，PANG Guang-chang*
(Tianjin Key Laboratory of Food Biotechnology, College of Biotechnology and Food Science, Tianjin University of Commerce,Tianjin 300134, China)

TS252.54

A

1002-6630(2010)17-0480-07

2010-06-28

國家自然科學基金項目(30871951)

董佳康(1983—)，男，碩士研究生，研究方向為代謝工程與食品免疫學。E-mail：allnewjkang@qq.com

*通信作者：龐廣昌(1956—)，男，教授，博士，研究方向為食品生物技術(shù)及食品免疫學。E-mail：pgc@tjcu.edu.cn