2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈的合成探討

陸棋翁建全楊鵬譚成俠沈德隆

（1.浙江工業(yè)大學(xué)化材學(xué)院，浙江 杭州310014；2.杭州師范大學(xué)錢江學(xué)院，浙江杭州310012；3.杭州杭氧化醫(yī)工程有限公司，浙江 杭州310007）

2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈的合成探討

陸棋1,3翁建全1楊鵬2譚成俠1沈德隆1

（1.浙江工業(yè)大學(xué)化材學(xué)院，浙江 杭州310014；2.杭州師范大學(xué)錢江學(xué)院，浙江杭州310012；3.杭州杭氧化醫(yī)工程有限公司，浙江 杭州310007）

通過對(duì)2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈合成方法及重要中間體2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑合成的探討，綜合考慮原料來源、工藝難易等因素，得到一條比較合理的合成路線。

2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈；2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑；合成

0 引言

目前越來越多的研究人員正將噻唑及其他雜環(huán)引入到丙烯腈的主體結(jié)構(gòu)中，形成了一系列具有新的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和更優(yōu)生物活性新化合物，使得具有丙烯腈結(jié)構(gòu)的化合物在農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用得到一定程度的拓展。

2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈化合物就是其中一種具有較好殺蟲活性的化合物[1]。由于噻唑基丙烯腈類化合物均具有相同的主體結(jié)構(gòu)，因此對(duì)該化合物合成的探討，有助于對(duì)噻唑基丙烯腈類化合物的合成具有一定的參考作用，從而使得合成及發(fā)現(xiàn)更多具有生物活性的該類化合物。

1 2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈合成方法

1.1 親核法

Shibata等[2]在專利WO2000017174提到的以2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑和鄰三氟甲基苯甲酸在堿性條件下發(fā)生親核反應(yīng)得到2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈(Scheme 1)。

其中，反應(yīng)物2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑可以通過2-氰基硫代乙酰胺和2,6-二氟苯甲酰甲基溴反應(yīng)制備[3]，反應(yīng)方程式見Scheme 2：

1.2 環(huán)合法

Tomio等[4]在專利WO2004014883中將2,6-二氟苯甲酰甲基溴與2-氰基-3-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)丙硫酰胺在堿性條件下環(huán)合得到2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈 (Scheme 3)。

其中2-氰基-3-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)丙硫酰胺可在對(duì)甲基苯磺酸的催化下由以下反應(yīng)制備[5](Scheme 4)：

比較以上兩類反應(yīng)，根據(jù)原料成本及路線難易程度可以看出，第一類反應(yīng)合成噻唑基丙烯腈類化合物比較容易，因此2-氰甲基-4-取代苯基噻唑的合成就顯得至關(guān)重要。

2 2-氰甲基-4-取代苯基噻唑合成方法

2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑，即2-[4-(2, 6-二氟苯基)噻唑-2-基]乙腈 (2-(4- (2,6-difluorophenyl)thiazol-2-yl)acetonitrile)，是一種重要的噻唑類雜環(huán)化合物，也是合成噻唑基丙烯腈類結(jié)構(gòu)的重要中間體。目前合成的基本方法主要有兩種：方法一是乙氰取代噻唑環(huán)上已有的基團(tuán)（簡(jiǎn)稱取代法），方法二是直接通過環(huán)合得到乙氰取代的噻唑環(huán)（簡(jiǎn)稱環(huán)合法）。

2.1 取代法

Tomio等[6]用乙氰基取代噻唑環(huán)上的Cl-，得到2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(Scheme 5)。

Tomio課題組[7]還用乙酸乙腈酯取代噻唑環(huán)上的甲磺?；?，得到2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(Scheme 6)，同時(shí)還用復(fù)雜化合物酯在水相和有機(jī)相共同存在的情況下去酯基得目標(biāo)化合物(Scheme 7)。

2.2 環(huán)合法

2002年，Sato等通過2-氰基硫代乙酰胺和2, 6-二氟苯甲酰甲基溴反應(yīng)合成2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(Scheme 8)，收率達(dá)96%。

取代法中的原料中間體本身不易得，且其制備比較困難，環(huán)合法中的中間體雖同樣不易購得，但是其制備比較容易。因此，綜合考慮原料來源、工藝難易等因素，采用以2-氰基硫代乙酰胺和2,6-二氟苯甲酰甲基溴合成2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑比較合理。

3 結(jié)論

綜上所述，2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈的合成采用先通過2-氰基硫代乙酰胺和2,6-二氟苯甲酰甲基溴進(jìn)行環(huán)合得到2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑，再與鄰三氟甲基苯甲酸進(jìn)行親核反應(yīng)，無論從原料的來源，還是合成工藝的難易上均是比較合理的一條合成路線。

[1]Yamada Y,Miyazawa M,Hatano R,et al.Preparation of thiazolylacrylonitrile derivatives as agrochemical biocides:JP, 2001261665[P].2001-09-26.

[2]Shibata Y,Hatano R,Iwasa T,et al.Preparation of thiazolylcinnamonitrile derivatives as pesticides: WO, 2004035554[P].2003-10-14.

[3]Sato T,Miyazaki H,Hatano M,et al.Process for preparation of thiazole compounds:WO,02094798[P].2002-05-23.

[4]Tomio Y.Process for producing acrylonitrile compound: WO,2004014883[P].2001-02-19.

[5]Tomio Y,Tetsushi O.Cyanothioacetamide derivative and process for producing the same:WO,2002064554[P].2002-08-22.

[6]Tomio Y,Tetsushi O,Tatsumi S.Process for producing (4-phenylthiazol-2-yl)alkanenitrile:WO,2002079177[P]. 2002-10-10.

[7]Tomio Y,Tetsushi O,Masami H.2-(thiazol-2-yl) cyanoacetic acid ester derivative and method for producing the same:JP,2002249486[P].2002-09-06.

Synthesis of 2-[4-(2,6-difluorophenyl)thiazole-2-yl]-3-hydroxy-2 -trifluoro-methyl Cinnamonitrile

LU Qi13,WENG Jian-quan2,YANG Peng2,TAN Cheng-xia1,SHEN De-long1
（1.College of Chemical Engineering and Materials Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014;2.Qianjiang College,Hangzhou Normal University,Hangzhou 310012;3.Hangzhou Hangyang Chemical &Medical Engineering Co.,Ltd.Hangzhou 310007）

On 2-[4-(2,6-difluorophenyl)thiazole-2-yl]-3-hydroxy-2-trifluoro-methyl cinnamonitrile synthesis and an important intermediate 2-cyanomethyl-4-(2,6-difluorophenyl)thiazole synthesis of,considering the source of raw materials process difficulty and other factors,have a reasonable synthetic route.

2- [4-(2,6-difluorophenyl)thiazole-2-yl]-3-hydroxy-2-trifluoro-methyl cinnamonitrile；2-methyl cyanide-4-(2,6-difluorophenyl)thiazole；synthesis

1006-4184（2010）07-0004-02

2010-04-06

國家自然科學(xué)基金（No.30900959）；浙江省自然科學(xué)基金（Y3080096）。

陸棋(1982-),男，漢族，浙江湖州人，助理工程師，工學(xué)學(xué)士學(xué)位，主要從事新農(nóng)藥研究。