酯化分離反式對乙酰氨基環(huán)己醇新工藝

應素華 王凌云 張增禮

(浙江臺州清泉醫(yī)藥化工有限公司，浙江臺州317300)

酯化分離反式對乙酰氨基環(huán)己醇新工藝

應素華 王凌云 張增禮

(浙江臺州清泉醫(yī)藥化工有限公司，浙江臺州317300)

采用醋酸酐酯化重結(jié)晶分離法從對乙酰氨基環(huán)己醇順反混合異構體中分離得到反式對乙酰氨基環(huán)己醇。實驗結(jié)果表明，反應的較佳工藝條件為：n(對乙酰氨基環(huán)己醇):n(醋酸酐)=1:1.4，結(jié)晶溫度10~15℃，重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、甲苯、異丙醚或氯仿，可獲較高的收率和純度。

酯化；重結(jié)晶；分離；反式對乙酰氨基環(huán)己醇

反式對乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯經(jīng)水解后可得反式對氨基環(huán)己醇，反式對氨基環(huán)己醇是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于祛痰藥氨溴索[1]等多種藥物的合成。反式對氨基環(huán)己醇的文獻合成方法主要是通過對乙酰氨基酚氫化得到順反混合的對乙酰氨基環(huán)己醇，再進一步分離順反異構體，水解可得反式對氨基環(huán)己醇。由此可見，其關鍵步驟在于對乙酰氨基環(huán)己醇順反異構體的分離。目前主要的方法有：(1)順反混合的對乙酰氨基環(huán)己醇經(jīng)過分級結(jié)晶得到反式對乙酰氨基環(huán)己醇[2]，再經(jīng)水解可得反式對氨基環(huán)己醇，但是從順反比為(20:80)的對乙酰氨基環(huán)己醇兩次結(jié)晶只得到41%左右的反式對乙酰氨基環(huán)己醇；(2)順反混合的對乙酰氨基環(huán)己醇先水解得到對氨基環(huán)己醇，對氨基環(huán)己醇再與丙酮反應，其中的反式對氨基環(huán)己醇選擇性的與丙酮生成反式希夫堿，再次水解可得反式對氨基環(huán)己醇[3]。該方法通過選擇性的反應來分離順反異構體，但是增加了反應步驟；(3)對乙酰氨基環(huán)己醇分級結(jié)晶后的含有較多順式對乙酰氨基環(huán)己醇的母液可通過Raney-Ni催化劑重新經(jīng)過脫氫加氫反應轉(zhuǎn)構，得到反式構型較多的對乙酰氨基環(huán)己醇，再通過分級結(jié)晶得到反式異構體，水解后得到反式對氨基環(huán)己醇[4]。這個方法可作為前幾種方法的有效補充。發(fā)展方便有效的反式對乙酰氨基環(huán)己醇分離方法仍然仍然具有重要的應用前景。

我們查閱文獻發(fā)現(xiàn)Marinko P[5]小組報道了反式對氨基環(huán)己醇與乙酸酐反應可以定量得到反式對乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯。由此我們設想采用醋酸酐酯化對乙酰氨基環(huán)己醇，通過結(jié)晶分離得到反式對乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯。

1 實驗部分

1.1 實驗原料

對乙酰氨基環(huán)己醇（順反比30:70），醋酸酐（工業(yè)級），乙酸乙酯，氯仿，甲苯，異丙醚。

1.2 反式對乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯的合成

在20~45℃之間將對乙酰氨基環(huán)己醇順反混合異構體加入乙酸酐中，加畢回流反應1~5 h，反應液在80~100℃之間減壓蒸餾除去乙酸和過量的乙酸酐，冷卻后加入溶劑，再次加熱回流至固體完全溶解，冷卻到0~15℃保持2 h，過濾，固體即為反式對乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯。熔點158~161℃，純度由液相色譜測定。

2 結(jié)果與討論

為了確定最優(yōu)的反應條件，我們對反應物的投料比、結(jié)晶溫度以及結(jié)晶溶劑等作了詳細的研究。

2.1 對乙酰氨基環(huán)己醇與醋酸酐投料比對分離效果的影響

我們將1 mol的對乙酰氨基環(huán)己醇 （順反比為30:70）與不同比例的醋酸酐混合后回流，減壓除去生成的乙酸和過量的醋酸酐，余下固體加入500 mL乙酸乙酯，再次加熱回流至固體完全溶解，冷卻到10℃保持2 h，過濾，所得固體經(jīng)測試熔點均在158~161℃之間，與文獻報道反式對乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯熔點吻合。其一次結(jié)晶收率總結(jié)在表1。可以看出采用等當量的醋酸酐一次結(jié)晶收率最低，隨著醋酸酐過量，一次結(jié)晶收率逐漸升高，不過，醋酸酐過量超過1.5 mol以上，一次結(jié)晶收率又有所回落。當對乙酰氨基環(huán)己醇與醋酸酐為1:1.4時得到最好的一次結(jié)晶收率，色譜純度也達99.6%。

表1 對乙酰氨基環(huán)己醇與醋酸酐投料比對分離效果的影響

2.2 結(jié)晶溫度對分離效果的影響

在確定了對乙酰氨基環(huán)己醇與醋酸酐的最優(yōu)投料比(1:1.4)后，我們以乙酸乙酯作為結(jié)晶溶劑，對不同結(jié)晶溫度進行了考察。從表2可以看出，低溫可使一次結(jié)晶收率顯著提高，

但是純度卻有所下降，綜合收率及溫度可控性，我們認為10~15℃為最佳結(jié)晶溫度。

表2 結(jié)晶溫度對分離效果的影響

2.3 重結(jié)晶溶劑對分離效果的影響

考察了反應物投料比與結(jié)晶溫度后，我們對結(jié)晶溶劑也進行了篩選。在反應減壓除去生成的乙酸和過量的醋酸酐后，余下固體加入500 mL工業(yè)上常用的溶劑乙酸乙酯、甲苯、異丙醚或氯仿，再次加熱回流至固體完全溶解，冷卻到10℃結(jié)晶，結(jié)果見表3。我們高興的發(fā)現(xiàn)這幾種溶劑都可以以較好的一次結(jié)晶收率和高達99%以上的液相純度獲得所要的反式對乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯。

表3 重結(jié)晶溶劑對分離效果的影響

3 結(jié)論

我們采用醋酸酐酯化對乙酰氨基環(huán)己醇，所得的醋酸酯通過一次結(jié)晶可以以51%~56%的收率（以原料中反式異構體含量計收率可達72%~80%）獲得高純度的反式對乙酰氨基環(huán)己醇醋酸酯，可使用的重結(jié)晶溶劑范圍較廣。和直接將對乙酰氨基環(huán)己醇分級結(jié)晶相比，一次結(jié)晶收率較高，有較好的工業(yè)應用前景。

[1](a)余書海,田世雄,何文.等.鹽酸氨溴索的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1996,27(10):435-437;(b)賈偉元.氨溴索合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1995,26(5):235-237;(c) Robert R F,Robert B S.Synthesis of 7-azabicyclo[2.2.1]heptane, exo-2-chloro-7-azabicyclo[2.2.1]heptane,and derivatives[J].Can. J.Chem.,1970,48:2065-2074.

[2](a)Lehmann,B.Process for the preparation of trans-4-aminocyclohexanol:EP,909753[P].1999-04-21.(b)Manufacture of hydroaromatic amino-alcohols and derivatives thereof:GB, 454042[P].1936-09-23.

[3]Rátz I,Benkó P,Cyclohexanol derivaive:GB,2239242 [p],1991-06-26.

[4]楊能渭,徐正林.4-乙酰氨基環(huán)己醇的順反立體異構化工藝[J].高?；瘜W工程學報,2002,16(2):189-193.

[5]Marinko P,Oberza A,Peterlin-Masic L,et al.Synthesis of 2-amino-7,8-dihydro-6(5H)-quinazolinone,2,4-diamino-7, 8-dihydro-6 (5H)-quinazolinone,5,6,7,8-tetrahydro-2,6-quinazoline-diamine and 5,6,7,8-tetrahydro-2,4,6-quina zolinetriamine dervaives[J].J.Heterocycl.Chem.,2000,37:405-409.

A New Process on Separating of Trans-4-acetamidocyclohexanol by Esterification

YING Shu-hua,WANG Lin-yun,ZHANG Zhen-li
(Zhejiang Taizhou Qingquan Medical&Chemical Co.,Ltd.,Zhejiang,Taizhou 317300,China)

Trans-4-acetamidocyclohexanol was separated from 4-acetamidocyclohexanol cis-trans mixed isomers by using acetic anhydride esterification and crystallization separation method.Results of the experimentsindicate that the best condition of reaction was as follows:4-acetamidocyclohexanol：acetic anhydride at 1:1.4, recrystallization temperature 10~15℃,recrystallization solvent was ethyl acetate,toluene,isopropyl ether or chloroform,a higher yield and good purity of the product can be achieved.

esterification;recrystallization;separation;4-acetamidocyclohexanol

1006-4184（2010）07-0006-02

2010-03-23

應素華（1972-），女，工程師，主要從事精細化工中間體合成技術研發(fā)工作。