血漿纖維蛋白原和 D-二聚體水平與進(jìn)展性卒中關(guān)系的研究

李 麗

進(jìn)展性缺血性卒中(Progressive ischemic stroke,PIS)是指卒中發(fā)生 1w內(nèi)神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征逐漸進(jìn)展或呈階梯式加重,其病死率和致殘率均較一般性卒中為高,屬于難治性腦卒中,近來(lái)受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。然而由于目前其病因和發(fā)病機(jī)制仍未有定論,故而治療效果不佳。缺血性卒中的主要病理過(guò)程是凝血和纖溶。本研究通過(guò)對(duì)我們近年來(lái)收治的 40例進(jìn)展性缺血性卒中患者血漿纖維蛋白原(Fibrinogen,Fib)和 D-二聚體(D-dimer)水平的動(dòng)態(tài)觀察,來(lái)分析缺血性卒中患者體內(nèi)凝血、纖溶的變化,探討導(dǎo)致卒中進(jìn)展的原因和機(jī)制,尋找可以預(yù)警卒中患者早期進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子,對(duì)于評(píng)估 PIS的病情進(jìn)展、確定治療方案及判斷預(yù)后有重要的臨床意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料及入組標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象為2008年10月～2009年10月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性卒中患者,所有患者均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],發(fā)病時(shí)間≤24h,均為首次發(fā)病,并經(jīng)頭部 CT或 MRI所證實(shí)。所有患者在入院時(shí)及住院 7d、14d、21d,應(yīng)用斯堪地那維亞量表(SSS)評(píng)分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)起病 24h后入院的患者;(2)合并腦出血的患者;(3)入院時(shí)有嚴(yán)重意識(shí)障礙或存在嚴(yán)重合并癥而不能配合神經(jīng)功能評(píng)定的患者;(4)心源性腦栓塞患者;(5)伴有心血管病(包括心房顫動(dòng)、深靜脈血栓形成、急性心肌梗死等)的患者;(6)入院時(shí)合并急慢性感染、風(fēng)濕及免疫系統(tǒng)疾病者;(7)合并腫瘤、外傷的患者;(8)合并血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝、腎、呼吸系統(tǒng)疾病等的患者。進(jìn)展性缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：入院后至7d內(nèi)患者病情仍進(jìn)行性或階梯式加重,癱瘓肢體肌力較入院時(shí)下降 2級(jí)或 2級(jí)以上,或 Scandinavian卒中量表(SSS)評(píng)分語(yǔ)言障礙下降≥3分或意識(shí)評(píng)分或運(yùn)動(dòng)評(píng)分降低≥2分,復(fù)查頭部 CT排除梗死后出血,發(fā)生其他新的梗死灶或因嚴(yán)重的感染、發(fā)熱、心功能不全所致的病情進(jìn)展。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn),選取進(jìn)展性缺血性卒中組患者 40例,其中男 24例,女 16例,年齡 38～78歲,平均 56.2±8.98歲;隨機(jī)選取同期住院的完全性缺血性卒中組患者 50例,男 31例,女 19例,年齡 40～80歲,平均 56.8±8.54歲;兩組的年齡、性別構(gòu)成比和既往病史等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。以上兩組組成病例組。健康對(duì)照組40例,為同期我院健康體檢者,其中男 23例,女 17例,年齡 39～79歲,平均 57.1±9.32歲,既往無(wú)高血壓、糖尿病、心臟病等心腦血管病史,且肝腎功能檢查正常者。對(duì)照組與病例組的年齡、性別構(gòu)成比等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

1.2 研究方法與觀察指標(biāo)

1.2.1 標(biāo)本檢測(cè) 病例組于發(fā)病 24h內(nèi)、入院第 3天、第 7天、第 14天、第 21天分別于清晨抽空腹肘靜脈血 1.8m l,注入含有 0.109mol/L枸櫞酸鈉0.2ml的密封硅化玻璃試管內(nèi),同時(shí)取血 3ml送檢BS、LDL、HDL、肝腎功等。健康對(duì)照組于清晨抽取空腹肘靜脈血 1.8ml,依病例組同樣處理,同時(shí)取血3m l送檢 BS、LDL、HDL、肝腎功等。抽血后 2h內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)。血漿纖維蛋白原的測(cè)定是使用日本 SYSMEX公司生產(chǎn) CA-6000的全自動(dòng)凝血分析儀,采用Clauss凝固法原理測(cè)定,試劑為上海太陽(yáng)生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的纖維蛋白原含量測(cè)定試劑盒。血漿D-二聚體采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè),試劑為希森美康醫(yī)用電子(上海)有限公司提供的 D-二聚體 +標(biāo)準(zhǔn)血漿試劑盒。

1.2.2 觀察指標(biāo) 進(jìn)展性卒中組和完全性卒中組分別于發(fā)病 24h內(nèi)、7d、14d、21d進(jìn)行 SSS評(píng)分并記錄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差表示,用 SPSS12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定性資料進(jìn)行獨(dú)立的兩組二分類資料的卡方檢驗(yàn);多個(gè)樣本均數(shù)的比較采用單因素方差分析,組間兩兩比較用q檢驗(yàn),兩獨(dú)立樣本的比較用 t檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 進(jìn)展性缺血性卒中組與完全性卒中組、正常對(duì)照組患者入院時(shí)一般情況及危險(xiǎn)因素比較(見(jiàn)表1)。進(jìn)展性卒中組與完全性卒中組患者在年齡、性別構(gòu)成比、吸煙、酗酒、高血壓病、糖尿病、冠心病、高膽固醇血癥及入院時(shí)神經(jīng)功能缺損評(píng)分等方面的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。病例組與正常對(duì)照組在年齡、性別構(gòu)成比等方面比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 進(jìn)展性與完全性缺血性卒中組神經(jīng)功能缺損評(píng)分的比較(見(jiàn)表2)。病程第 7天和第 14天進(jìn)展性缺血性卒中組神經(jīng)功能缺損的程度比完全性卒中組要嚴(yán)重(P＜0.01),3w時(shí)神經(jīng)功能的恢復(fù)情況較完全性卒中組差(P＜0.01)。

表1 正常對(duì)照組、完全性及進(jìn)展性缺血性卒中組一般情況及危險(xiǎn)因素比較

2.3 正常對(duì)照組、進(jìn)展性和完全性缺血性卒中組患者血漿 Fib含量的比較(±s,g/L)(見(jiàn)表3)。完全性缺血性卒中組在發(fā)病 24h內(nèi)其血漿纖維蛋白原水平明顯升高達(dá)高峰,與正常對(duì)照組相比有顯著性差異(P＜0.01),在第 3天時(shí)呈下降趨勢(shì),第 7天時(shí)降至正常。進(jìn)展性卒中組在發(fā)病 24h、第 3天、第7天其血漿 Fib水平均明顯高于完全性卒中組(P＜0.01),進(jìn)展性卒中組發(fā)病 24h內(nèi)血漿 Fib水平較完全性卒中組升高更明顯(P＜0.01),第 3天時(shí)達(dá)最高峰,第 7天時(shí)下降,第 14天時(shí)降至正常。

2.4 正常對(duì)照組、進(jìn)展性和完全性缺血性卒中組患者血漿 D-dimer含量的比較(±s,μg/L)(見(jiàn)表4)。完全性缺血性卒中組在發(fā)病 24h、3d其血漿 D-dimer水平明顯高于正常對(duì)照組(P＜0.01),第 3天時(shí)升高達(dá)高峰,但第 7天時(shí)即迅速下降至接近正常水平;進(jìn)展性卒中組血漿 D-dimer水平在發(fā)病 24h內(nèi)、第 3天、第 7天均較完全性卒中組明顯升高(P＜0.01),進(jìn)展性卒中組血漿 D-dimer水平自發(fā)病 24h開(kāi)始即呈進(jìn)行性升高的趨勢(shì),于第 7天時(shí)達(dá)最高峰,第 14天時(shí)迅速降至正常。

表2 進(jìn)展性與完全性缺血性卒中組神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較(±s)

表2 進(jìn)展性與完全性缺血性卒中組神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較(±s)

與完全性卒中組比較 △P＜0.01

組別 例數(shù) 入院 24h內(nèi) 第 7天 第14天 第 21天進(jìn)展性卒中組完全性卒中組40 50 31.6±7.5 30.8±7.1 19.8±4.3△32.5±7.8 23.5±6.1△38.9±8.7 30.5±6.4△42.9±9.2

表3 正常對(duì)照組、進(jìn)展性和完全性卒中組患者血漿Fib含量的比較(±s,g/L)

表3 正常對(duì)照組、進(jìn)展性和完全性卒中組患者血漿Fib含量的比較(±s,g/L)

與正常對(duì)照組比較▲P＜0.01;與完全性卒中組比較★P＜0.01;與進(jìn)展性卒中 24h內(nèi)比較●P＜0.01;與完全性卒中 24h內(nèi)比較#P＜0.01

組別 例數(shù) 24h內(nèi) 第 3天 第 7天 第 14天 第 21天進(jìn)展性卒中組完全性卒中組正常對(duì)照組40 50 40 5.29±1.26★4.58±1.09▲2.88±0.67 6.08±1.56★ ●3.87±0.86▲ #2.88±0.67 4.89±1.18★2.91±0.68 2.88±0.67 2.92±0.71 2.86±0.64 2.88±0.67 2.90±0.69 2.89±0.66 2.88±0.67

表4 正常對(duì)照組、進(jìn)展性和完全性卒中組患者血漿 D-dimer含量的比較(±s,μg/L)

表4 正常對(duì)照組、進(jìn)展性和完全性卒中組患者血漿 D-dimer含量的比較(±s,μg/L)

與正常對(duì)照組比較●P＜0.01;與完全性卒中組比較▲P＜0.01

組別 例數(shù) 24h內(nèi) 第 3天 第 7天 第 14天 第 21天進(jìn)展性卒中組完全性卒中組正常對(duì)照組40 50 40 336.15±75.61▲289.46±69.12●201.18±48.69 449.18±102.89▲378.46±80.16●201.18±48.69 579.16±138.42▲208.52±49.91 201.18±48.69 211.49±47.88 204.44±46.51 201.18±48.69 207.46±48.64 201.98±46.09 201.18±48.69

3 討 論

據(jù)國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)進(jìn)展性缺血性卒中發(fā)生率大約為缺血性卒中的 20%～40%,國(guó)外統(tǒng)計(jì)大約為 9.8%～43%[3]。由于其機(jī)制不清,故而處理棘手,致殘率和死亡率均較高。而且由于患者往往是于住院治療期間病情加重,難以取得患者和家屬的理解,嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致醫(yī)患糾紛的發(fā)生。

關(guān)于 PIS的病因和發(fā)病機(jī)制,目前尚未完全闡明。多數(shù)的研究認(rèn)為與發(fā)病早期的血壓下降、脈壓差過(guò)小、糖尿病等有關(guān)[4]。然而一些針對(duì)性措施的采用對(duì)于 PIS預(yù)后的改善并不樂(lè)觀。因此,闡明其可能的病因和發(fā)病機(jī)制,尋求能早期預(yù)測(cè)卒中進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子則顯得尤為重要。

血液在血管內(nèi)正常的流通而沒(méi)有血流淤滯和阻塞的發(fā)生是防止發(fā)生血栓栓塞性疾病的關(guān)鍵,保持體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡是維持血液正常流通的關(guān)鍵,任何一方面的功能紊亂都可能與血栓性疾病的發(fā)生有關(guān)。缺血性卒中是臨床最常見(jiàn)的血栓栓塞性疾病,其主要的病理生理過(guò)程就是凝血和纖溶的失衡。纖維蛋白原即凝血因子Ⅰ,是凝血系統(tǒng)中最主要的成分,它是由肝臟分泌的分子量為340kD的蛋白,是一種急性期反應(yīng)蛋白,作為纖維蛋白的前體,它同時(shí)也是凝血活化的標(biāo)志物,在血液凝固中起重要作用[5]。纖維蛋白原在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體,纖維蛋白單體互相交聯(lián)形成纖維網(wǎng),將血液的有形成分包繞其中,形成牢固的血栓。同時(shí),纖維蛋白原是血小板聚集的重要介質(zhì),它通過(guò)與血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合而介導(dǎo)血小板的粘附、聚集[6,7];纖維蛋白原還可通過(guò)細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)與血管內(nèi)皮結(jié)合導(dǎo)致血管痙攣[8];同時(shí)它作為血漿中最大的鏈狀蛋白,增加了血漿和全血的粘度,促進(jìn)了紅細(xì)胞的聚集[9]。以上凝血活性的增強(qiáng)均促進(jìn)了血栓的發(fā)生。有研究顯示,當(dāng) Fib濃度高于 3.03g/L時(shí),發(fā)生心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)增高近 2倍[10]。本研究顯示完全性卒中組發(fā)病 24h內(nèi)、3d其血漿 Fib的水平明顯高于正常對(duì)照組,而進(jìn)展性卒中組在發(fā)病 24h、3d、7d又較完全性卒中組明顯增高(P＜0.01),提示在腦血栓形成時(shí)體內(nèi)存在凝血功能的明顯亢進(jìn),在進(jìn)展性卒中時(shí)上述變化更為明顯,血漿 Fib的升高促進(jìn)了血栓在血管內(nèi)的進(jìn)一步擴(kuò)大和發(fā)展,造成動(dòng)脈血管的進(jìn)一步阻塞和側(cè)支循環(huán)的閉塞,導(dǎo)致了卒中的進(jìn)展。血栓形成后,由于機(jī)體的自我保護(hù)機(jī)制,體內(nèi)的組織性纖溶酶原激活物(t-PA)、單鏈尿激酶和因子Ⅻ等激活纖溶酶原,使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶,從而導(dǎo)致自發(fā)性的血栓溶解和繼發(fā)性纖溶活性增高。D-二聚體是凝血酶及因子Ⅻ作用下的交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解作用后的一種特異性的終末產(chǎn)物,血漿 D-二聚體增高表明機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活,是繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的敏感和特異的指標(biāo)[11]。一般來(lái)說(shuō),體內(nèi)新形成的血栓在 30min內(nèi)即開(kāi)始自溶,交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下溶解,D-二聚體含量增高。研究資料表明,缺血性腦血管病患者血漿 D-二聚體水平明顯增高[12]。D-二聚體能沉積于血管壁,直接損傷血管內(nèi)膜;同時(shí),還能促進(jìn)血小板粘附和聚集,使血液處于高凝狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn),完全性缺血性卒中患者急性期血漿 D-二聚體水平較對(duì)照組明顯升高(P＜0.01),而 PIS組患者又較完全性卒中組明顯升高,提示在腦梗死患者體內(nèi)急性期存在凝血功能的增強(qiáng),同時(shí)又存在著繼發(fā)性纖溶活性的亢進(jìn),而且在進(jìn)展性卒中上述變化更明顯,提示在 PIS患者體內(nèi)存在更嚴(yán)重的血液的凝固和纖溶功能的失常,導(dǎo)致了血栓的進(jìn)展。

本研究對(duì)缺血性卒中患者血漿 Fib水平進(jìn)行了動(dòng)態(tài)觀察,發(fā)現(xiàn)完全性卒中患者血漿 Fib水平發(fā)病第 1天即達(dá)到高峰,然后逐漸下降,第 7天降至正常;而 PIS組患者血漿 Fib水平在發(fā)病 24h較完全性卒中組明顯升高,第 3天達(dá)高峰,然后逐漸下降,第14天降至正常,提示纖維蛋白原的過(guò)度增高容易引起卒中的進(jìn)展。血漿中過(guò)量 Fib轉(zhuǎn)化為纖維蛋白和其他降解產(chǎn)物附著在狹窄的血管壁上形成附壁血栓,Fib水平越高,附著的血栓就不斷擴(kuò)大,進(jìn)一步加重了血管的狹窄,減少了梗死區(qū)及其周圍缺血半暗帶的血供,導(dǎo)致卒中的進(jìn)展、臨床病情的加重。

凝血和纖溶是相輔相成的。本研究亦觀察了血漿 D-dimer水平在缺血性卒中發(fā)生時(shí)的動(dòng)態(tài)變化,發(fā)現(xiàn)完全性卒中患者 D-dimer升高的高峰是在發(fā)病后第 3天,較纖維蛋白原的高峰要晚,提示在腦血栓形成時(shí),雖然存在著繼發(fā)性纖溶活性的改變,但繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)的顯著激活晚于凝血系統(tǒng)的活化,故而在急性期纖維蛋白的形成超過(guò)其溶解,這種變化持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),從而促進(jìn)了局部血栓的形成。本研究還觀察到在完全性卒中患者血漿 D-dimer水平在第 3天達(dá)到高峰,第 7天就已降至正常,而進(jìn)展性卒中組發(fā)病 24h內(nèi)血漿 D-dimer水平較完全性卒中組明顯升高,并呈進(jìn)行性升高,一直維持于高水平,于第 7天達(dá)到高峰,提示由于進(jìn)展性卒中患者體內(nèi)存在血栓不斷形成的過(guò)程,導(dǎo)致纖溶活性亦一直維持于相應(yīng)的高水平,所以 D-dimer水平的持續(xù)升高是反應(yīng)血栓進(jìn)展的特異而敏感的指標(biāo)。

本研究還顯示,由于卒中進(jìn)展,導(dǎo)致進(jìn)展性卒中組的神經(jīng)功能缺損的進(jìn)行性加重,并且早期恢復(fù)不良,其SSS評(píng)分明顯低于完全性卒中組,致殘率增高。Turaj等[13]亦發(fā)現(xiàn),缺血性卒中發(fā)病時(shí) Fib水平較高的患者 1年病死率為 45.7%,而 Fib水平正常者為 31.2%,表明Fib水平增高的缺血性卒中患者預(yù)后更差。

本研究結(jié)果顯示,在進(jìn)展性缺血性卒中患者體內(nèi)存在著凝血和纖溶的嚴(yán)重失衡,血漿纖維蛋白原和 D-二聚體水平的增高在進(jìn)展性卒中的發(fā)病過(guò)程中具有重要的作用,與其病情進(jìn)展密切相關(guān)。通過(guò)對(duì)腦梗死患者血漿纖維蛋白原和 D-二聚體水平的動(dòng)態(tài)觀察,有助于早期預(yù)測(cè)卒中的進(jìn)展,從而采取針對(duì)性的措施 ,阻止卒中進(jìn)展,改善臨床預(yù)后。

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