重組組織型纖溶酶原激活劑治療急性腦梗死臨床研究

張曉鶯, 郭 淼, 唐玉貞, 肖 艷, 韓璽河

缺血性卒中重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療是目前唯一得到批準(zhǔn)并確切有效的急性期治療方法,已成為各國(guó)指南中的主要治療手段。但是發(fā)病 3h內(nèi)狹小的時(shí)間窗使絕大多數(shù)患者無(wú)緣接受此治療,尤其是我們新疆地區(qū)。我們自 2005年建立卒中庫(kù)至今,缺血性卒中發(fā)病后 2h就醫(yī)者僅占 10.7%,加上院內(nèi)延擱,能夠在 3h內(nèi)溶栓者微乎其微。參考ECASS3研究[1],結(jié)合臨床實(shí)踐,我科逐漸將 rt-PA靜脈溶栓時(shí)間窗擴(kuò)大至 4h內(nèi)。現(xiàn)將rt-PA靜脈溶栓的 31例患者有關(guān)資料和一些溶栓體會(huì)報(bào)道如下,并與相匹配的非溶栓患者進(jìn)行 3個(gè)月、6個(gè)月預(yù)后及住院天數(shù)、住院費(fèi)用比較分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性登記新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院2006年 5月 ～2009年 5月神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)入院的所有發(fā)病 1個(gè)月內(nèi)的缺血性腦卒中患者。腦卒中診斷根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合 CT或 MRI檢查,排除非血管性疾病和出血性卒中。此庫(kù)中 rt-PA靜脈溶栓病例共 31人,剔除 1例發(fā)病 4h 50min開(kāi)始溶栓和 2例基底動(dòng)脈閉塞者(NIHSS評(píng)分 36分),另外剔除 1例年齡 85歲患者。溶栓組共 27人,年齡 32歲 ～81歲,平均(63±14.8)。男 19人,女 8人。合并高血壓 12例,糖尿病 6例,房顫 2例,口服避孕藥 1例。入院 NIHSS評(píng)分,4～23分(11.96±6.13)。對(duì)照組:按照與溶栓組年齡相差不超過(guò) 3歲,相關(guān)危險(xiǎn)因素一致,入院 NIHSS評(píng)分相差不超過(guò) 1分選擇本庫(kù)中急性腦梗死病例進(jìn)行1∶1配對(duì)分析。

1.1.1 溶栓組病例入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡 18～81歲;發(fā)病 4h以內(nèi);(2)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評(píng)分 4～23分;(3)頭部CT排除出血性卒中;(4)3個(gè)月內(nèi)無(wú)腦卒中和手術(shù)史;(5)患者和家屬簽訂知情同意書(shū)。

1.1.2 溶栓組病例排除標(biāo)準(zhǔn) (1)各種非動(dòng)脈粥樣硬化性卒中;(2)CT顯示已經(jīng)具有明顯的占位效應(yīng)及中線移位;(3)血壓≥180/110mmHg;血糖 ＜2.7mmol/L或 ＞22.2 mmol/L;(4)嚴(yán)重的肝腎功能障礙;(5)既往有出血性卒中,發(fā)病前 2w有消化道和泌尿系出血;(6)應(yīng)用抗凝劑和卒中發(fā)作前 48h內(nèi)應(yīng)用肝素者;(7)卒中發(fā)作伴癲癇病;(8)凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。

1.2 治療方法

1.2.1 rt-PA劑量選擇 大多患者使用 50mg,按公斤體重計(jì)算為 0.4、0.9mg/kg。有 1例患者體重有誤,達(dá)到了1.04 mg/kg。總量的 10%靜推 1min,余 1h靜點(diǎn)完畢。

1.2.2 溶栓治療 24h后給抗凝及抗血小板治療。病情穩(wěn)定 24h后開(kāi)始康復(fù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 分別在病后3個(gè)月、6個(gè)月由兩名醫(yī)師進(jìn)行隨訪,記錄改良的 Rankin Scale(MRS)評(píng)分及 Barthel Index(BI)評(píng)分,作為評(píng)價(jià)預(yù)后指標(biāo),并與非溶栓組進(jìn)行比較。臨床治愈標(biāo)準(zhǔn):MRS評(píng)分 0～1分及 BI 95～100分。

1.3.2 與相匹配的非溶栓組進(jìn)行住院天數(shù)及住院費(fèi)用比較。

2 結(jié) 果

溶栓組在 3個(gè)月及 6個(gè)月 BI評(píng)分,MRS評(píng)分均優(yōu)于非溶栓組,且有顯著性差異(見(jiàn)表 1～4)。兩組住院天數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,住院費(fèi)用溶栓組高于非溶栓組(見(jiàn)表 5)。不良反應(yīng):2例發(fā)生非癥狀性腦出血,預(yù)后良好;1例癥狀性腦出血,2例于溶栓后再閉塞,后3例均預(yù)后不良。

表 1 3個(gè)月 BI評(píng)分

表 2 3個(gè)月 MRS評(píng)分

表 3 6個(gè)月 BI評(píng)分

表 4 6個(gè)月 MRS評(píng)分

表 5 住院天數(shù)及住院費(fèi)用比較

3 討 論

3年來(lái),在急性腦梗死溶栓過(guò)程中常遇到一些問(wèn)題,也有一些體會(huì),與同道一起分享。

3.1 溶栓時(shí)間窗 缺血性卒中 rt-PA靜脈溶栓治療是目前唯一得到批準(zhǔn)并確切有效的急性期治療方法。但是發(fā)病 3h內(nèi)狹小的時(shí)間窗使絕大多數(shù)患者無(wú)緣接受此治療。我科卒中資料庫(kù)中缺血性卒中發(fā)病后 2h內(nèi)就醫(yī)者僅占10.7%,加上院內(nèi)延擱,能夠在 3h內(nèi)溶栓者微乎其微。2006年我科開(kāi)始使用 rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死,溶栓時(shí)間窗為 3h,以后因一些患者超過(guò) 3h,放棄溶栓太遺憾,同時(shí)也考慮患者及家屬所述時(shí)間亦未必精確,因此對(duì)此類(lèi)患者也給予rt-PA溶栓,療效依然很好。參考 ECASS3研究[1],結(jié)合我們臨床實(shí)踐,我科逐漸將rt-PA靜脈溶栓時(shí)間窗擴(kuò)大至 4h內(nèi),仍取得了較好效果。但本組 1例患者,右側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞,NIHSS評(píng)分 13分,發(fā)病 4h 50min開(kāi)始溶栓,癥狀無(wú)改善,次日患者發(fā)生了腦出血,偏癱加重。由此例體會(huì)到時(shí)間窗的意義。楊建道[2]等在 3h內(nèi)對(duì) 26例患者進(jìn)行溶栓治療,其中 14例(53.85%)獲得了良好愈后,3～4.5h內(nèi)溶栓治療的 15例患者有 11例(73.33%)獲得良好愈后,在 4.5～6h內(nèi)進(jìn)行溶栓治療的 9例患者中只有 3例(33.33%)獲得良好愈后。提示:rt-PA溶栓治療確實(shí)存在嚴(yán)格的治療時(shí)間窗。2008年,ECASS3將rt-PA靜脈溶栓時(shí)間窗延遲到了4.5h。這一突破將使大批患者受益,尤其是經(jīng)濟(jì)相對(duì)落后地區(qū)。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展,已有多種方法可以觀察缺血半暗帶的存在,其中DWI和PWI是評(píng)估急性缺血性卒中的重要影像技術(shù)[3]。但在臨床實(shí)際工作中,為了抓住溶栓治療的時(shí)機(jī),這些影像學(xué)檢查作為常規(guī)檢查是不現(xiàn)實(shí)的。在我們新疆地區(qū)時(shí)間窗仍是溶栓的重要指標(biāo),因此對(duì)其研究或?qū)ふ夷軌蜓娱L(zhǎng)時(shí)間窗的辦法有重要意義。

3.2 rt-PA劑量 根據(jù)體重計(jì)算,本組患者 rt-PA使用劑量 0.4～1.04mg/kg,其中 0.4mg/kg 1人,0.6～0.7mg/kg 10人,0.71～0.8mg/kg 6人,0.81～0.9mg/kg 13人,1.04mg/kg 1人。因病例少,無(wú)法比較不同劑量療效。但本組病例雖大部分 rt-PA使用劑量不足 0.9mg/kg,療效依然較好。有些患者近期療效不明顯,但 3個(gè)月隨訪時(shí)仍恢復(fù)很好。王雪紅[4]等發(fā)現(xiàn) rt-PA溶栓劑量 0.7mg/kg 90d療效與 0.9mg/kg相當(dāng)。本組中有 1例患者體重有誤,達(dá)到了 1.04mg/kg。入院 NIHSS評(píng)分 23分,溶栓后明顯改善,但溶栓剛結(jié)束即出現(xiàn)右面頰青紫淤斑,逐漸加重,右面部及頸部腫脹淤血,10余天消退,無(wú)后遺癥,隨訪正常。體會(huì)超量(＞0.9mg/kg)用藥即有出血風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 溶栓年齡 由于人口老齡化,高齡患者越來(lái)越多。本組有 2例 ＞80歲患者(分別為 81歲和 85歲,入院 NIHSS評(píng)分 12～13分)在發(fā)病 3.5h內(nèi)給予靜脈 rt-PA溶栓,患者均痊愈且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。我們體會(huì)對(duì)于在溶栓時(shí)間窗內(nèi)的高齡患者,如全身情況良好,仍應(yīng)積極溶栓。歐洲卒中組織對(duì)靜脈溶栓治療的更新亦建議對(duì) 80歲以上患者可選擇性給予靜脈 rt-PA[1]。對(duì)這類(lèi)患者還需要更多的研究。

3.4 進(jìn)展性卒中溶栓問(wèn)題 臨床中常常遇到一些患者入院時(shí)病情較輕,不夠溶栓標(biāo)準(zhǔn),待病情加重達(dá)到溶栓標(biāo)準(zhǔn)時(shí)已過(guò)時(shí)間窗,醫(yī)生常常面對(duì)患者逐日加重而束手無(wú)策。本組 4例患者,入院 NIHSS評(píng)分 4～6分,病情相對(duì)較輕,是否溶栓有猶豫,而對(duì)風(fēng)險(xiǎn)及經(jīng)濟(jì)問(wèn)題考慮較多,因此給藥量小(rt-PA 0.6mg/kg),預(yù)后很好。本組溶栓患者無(wú) 1例發(fā)生進(jìn)展性卒中,是否 r-TPA靜脈注射可防止進(jìn)展性卒中值得研究,對(duì) 3h內(nèi) NIHSS評(píng)分較低(＜4分)者也應(yīng)考慮溶栓。

3.5 影響溶栓效果的因素 我們體會(huì)靜脈 rt-PA溶栓治療對(duì)于大動(dòng)脈閉塞和基底動(dòng)脈閉塞療效不明顯。本組 30例溶栓者預(yù)后不好 9例,3例為大腦中動(dòng)脈主干閉塞,2例基底動(dòng)脈閉塞。另外本組患者入院 NIHSS評(píng)分 ＞20分 7例,2例預(yù)后好,5例療效差。提示評(píng)分過(guò)高預(yù)后較差。與鄭維紅等[5]觀察一致。Brandt[6]研究基底動(dòng)脈閉塞血管再通者存活率 62%,未通者存活 4%。溶栓前昏迷患者存活率僅為22%。因此對(duì)于懷疑后循環(huán)梗死者應(yīng)盡早行頭部MRI檢查,懷疑基底動(dòng)脈閉塞,則可放寬靜脈溶栓指征或采取動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓。盧桂蘭等[7]對(duì)后循環(huán)腦梗死溶栓治療成敗的分析提示對(duì)后循環(huán)梗死溶栓成功的關(guān)鍵是及早發(fā)現(xiàn),及早溶栓,并應(yīng)盡早進(jìn)行血管造影了解側(cè)枝循環(huán)情況。

腦卒中急性期治療研究結(jié)果顯示,靜脈溶栓后 70%患者存有殘留血栓,動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓者M(jìn)CA完全再通率為 55%,優(yōu)于單用動(dòng)脈溶栓組(10%)。但高再通率未能明顯改善預(yù)后。因此動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓方法正在研究。

自使用rt-PA靜脈溶栓治療以來(lái)成功救治了許多偏癱患者,積累了一些經(jīng)驗(yàn),如對(duì)溶栓劑量的選擇,80歲以上患者溶栓的效果和風(fēng)險(xiǎn)、rt-PA靜脈注射對(duì)進(jìn)展性卒中等等。然而因病例數(shù)尚少,不能很好地分組比較,需要繼續(xù)收集病例進(jìn)行更深入的研究。另外國(guó)內(nèi)外已有一些溶栓方法在研究中顯示出較積極的效果。如動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓、機(jī)械性溶栓、溶栓聯(lián)合血管內(nèi)超聲波治療等,今后將在臨床中進(jìn)一步研究。

[1]秦海強(qiáng),杜萬(wàn)良.歐洲卒中組織對(duì)靜脈溶栓的更新[J].中國(guó)卒中雜志,2009,2:150-151.

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[4]王雪紅,曾 紅,樊 琨,等.重組組織型纖溶酶原激活劑早期靜脈溶栓對(duì)急性腦梗死的療效[J].中華神經(jīng)科雜志,2006,39:678.

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[6]Brandt T,von Kummer R,Muller-Kuppers M,et al.Thrombolytic therapy of acute basilar artery occlusion.Variables affecting recanalization and outcome[J].Stroke,1996,27:875-881.

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