高血壓病時間治療學的探討

高凌俊,陸金生

高血壓病時間治療學是有目的地擇時用藥療法,無論是否運用特殊的藥物釋放技術(shù),使藥物濃度與疾病一天中變化規(guī)律相配合,從而達到理想的治療效果。降壓不僅要達標,而且還要平穩(wěn)血壓,以有效防治靶器官損害。現(xiàn)臨床上多主張用長效降壓藥在早晨一次性服用。由于目前大部分長效降壓藥并不能如商家宣稱的那樣24 h平穩(wěn)降壓,使得藥物作用的最后幾個小時出現(xiàn)降壓作用下降現(xiàn)象,特別是夜間血壓控制不良,晨沖現(xiàn)象得不到有效的控制,進一步加重了靶器官損害的危險性。本研究通過探討聯(lián)合用藥的高血壓病人,實行不同時間服藥方法對高血壓降壓療效的有效性、平穩(wěn)性的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 依據(jù)1999年WHO/ISH的血壓水平定義及分類標準、中國高血壓防治指南,選擇2007年1月—2009年1月在我院治療的2級及3級以上原發(fā)性高血壓病人90例,其中男52例,女38例,年齡(55.3±8.9)歲。隨機分為3組,A組30例,男 18例,女 12例;B組 30例,男 17例,女 13例;C 組30例,男17例,女13例。所有研究對象均未經(jīng)治療或者未規(guī)律用藥。排除繼發(fā)性高血壓,嚴重肝、腎損害者。

1.2 方法 A組每天早07:00服用厄貝沙坦膠囊(商品名:伊泰青,珠海潤都民彤制藥有限公司)150 mg和氨氯地平片(商品名:絡(luò)活喜,大連輝瑞制藥有限公司)5 mg。B組每天早07:00服用厄貝沙坦膠囊150 mg,晚07:00服用氨氯地平片5 mg。C組每天早07:00服用氨氯地平片5 mg,晚07:00服用厄貝沙坦膠囊150 mg。如果3 d后病人血壓仍不達標(140/90 mmHg以下),A組、B組早晨加服厄貝沙坦膠囊150 mg,C組早晨加服氨氯地平片5 mg,若仍不達標,各組可加用美托洛爾12.5 mg～25.0 mg。以上療程共2周 。治療期內(nèi)每日07:00、08:00、11:00 、15:00、22:00測量血壓。測壓時,病人先休息15 min,采用水銀袖帶血壓計測量,至少測量2次。間隔1min～2min,若2次讀數(shù)相差5 mmHg以上,應(yīng)再次測量。病人于服藥前及服藥2周后采用動態(tài)血壓監(jiān)測血壓,設(shè)定白天(06:00～22:00),夜間(22:01～05:59),每30 min自動測血壓及心率 1次。

1.3 觀察指標 24 h平均收縮壓(24 hSBP),24 h平均舒張壓(24 hDBP),白晝平均收縮壓及舒張壓(dSBP及dDBP),夜間平均收縮壓及舒張壓(nSBP及nDBP),平均動脈壓(MABP)=舒張壓+(收縮壓-舒張壓)/3。計算24 h平均動脈壓(24 hMABP);白晝平均動脈壓(dMABP)和夜間平均動脈壓(nM ABP)。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析,所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差(±s)表示。3組之間用隨機的單因素方差分析,每兩組之間比較用q檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 因降壓未達標需要增加降壓首劑量情況 A組晨服厄貝沙坦至300 mg者8例,B組晨服厄貝沙坦至300 mg者10例,C組晨服氨氯地平至10 mg者9例,差異無統(tǒng)計學意義。A組加用美托洛爾 2例,B組、C組加用美托洛爾各3例。

2.2 各組治療前后血壓比較(見表1) A組與其余兩組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01),B組與C組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。nMABP、24 hMABP下降值A(chǔ)組小于B組和C組(P＜0.01),B組與C組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),表明 B組、C組夜間血壓控制優(yōu)于 A組。dSBP、dDBP、M ABP、24 hDBP下降值3組間差異無統(tǒng)計學意義。

表1 各組治療前后血壓比較(±s) mmHg

表1 各組治療前后血壓比較(±s) mmHg

組別 n 24 hSBP 24 hDBP 24 hMABP dSBP dDBP A組 治療前 30 167.8±16.2 103.1±13.8 124.1±8.6 167.9±15.8 104.7±14.2治療后 30 143.7±15.21) 88.3±16.21) 106.8±9.61) 136.8±13.21) 89.1±12.81)B組 治療前 30 166.2±14.8 102.8±13.2 124.2±13.6 166.5±14.8 105.2±11.2治療后 30 138.4±9.81)2) 87.2±10.61)2) 103.6±8.61)2) 137.2±13.61)2) 87.4±11.81)2)C組 治療前 30 165.1±14.6 102.6±13.2 123.2±17.2 165.7±11.8 104.5±12.1治療后 30 134.0±13.81)2) 88.6±10.21)2) 102.5±10.21)2) 135.6±9.81)2) 88.7±10.21)2)組別 dMA BP nSBP nDBP nMABP A組 治療前 125.8±14.1 162.1±9.2 103.2±12.8 119.8±12.6治療后 106.6±15.11) 142.2±8.81) 88.6±12.81) 105.3±13.41)B組 治療前 126.1±13.8 163.9±11.2 102.8±13.1 121.0±12.5治療后 104.8±11.21)2) 132.8±16.81)2) 85.6±12.91)2) 101.2±13.21)2)C組 治療前 124.8±13.1 164.2±13.2 101.9±12.5 120.9±12.3治療后 103.8±10.91)2) 127.6±9.61)2) 84.1±11.81)2) 101.6±13.21)2)與同組治療前比較,1)P＜0.01;與A組比較,2)P＜0.01

3 討 論

有證據(jù)顯示在預(yù)測心血管疾病病死率方面,動態(tài)血壓要優(yōu)于診室血壓,與24 h和白天血壓均值相比,夜間血壓更具有重要意義[1]。非杓型血壓是心血管危險性的判斷指標,與心、腦、腎等靶器官的損害直接相關(guān),是獨立于血壓負荷的危險因素[2]。有研究顯示非杓型血壓正常血壓對照人群,其靶器官的損害程度甚至高于杓型高血壓病人[1]。因此,夜間血壓水平及血壓模式是藥物治療控制的主要目標,高血壓的時間治療學觀念也逐漸得到人們的認識。

在本研究中,使用降壓藥都是長效緩釋制劑,厄貝沙坦是一種血管緊張素受體拮抗劑,氨氯地平是一種長效的二氫吡啶類鈣拮抗劑,三個實驗組服藥后與服藥前相比,收縮壓、舒張壓、MABP均降低,降壓治療有效。nSBP、nDBP、24 hSBP、nMABP、24hM ABP早晨頓服組下降值小于分開早晚服藥組,表明早晚分次給藥、在控制夜間血壓方面明顯優(yōu)于早晨頓服。dSBP、dDBP、MABP、24 hDBP下降值三組之間差異無統(tǒng)計學意義,說明對于2級以上高血壓,兩種降壓藥物聯(lián)合能很好控制白晝血壓,服藥時間的改變對白晝血壓控制的效果影響不大。

本研究發(fā)現(xiàn)頓服與分次服藥比較,頓服夜間血壓降低數(shù)值明顯小于分次服藥,且頓服藥血壓波動較大。推測可能與早上服藥后,降壓藥物日間可以維持很高的血藥濃度,藥物經(jīng)過自身衰減,到了夜間血藥濃度降得過低,不能起到很好的降壓效果。夜間血壓再次升高有關(guān)。夜間服藥可以使清晨時段仍有較高的血藥濃度,能更為有效地抑制或延緩清晨時段血壓的迅速上升。從而降低心、腦、腎等靶器官損害。有研究表明一些血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑在夜間的降壓作用優(yōu)于日間。有助于非杓型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹脱獕篬3]并且夜間服藥亦不會引起夜間血壓過低[4]。Hermida等[5]研究了123例難治性高血壓病人(均于早上同時服用三種降壓藥),將這些病人分為兩組,一組為腎上腺素受體拮抗劑和鈣通道阻斷劑進行調(diào)換,但服藥時間仍為早晨。另一組病人僅將調(diào)換的藥物改為睡前服用,治療3個月后結(jié)果顯示:第一組病人血壓沒有影響,但杓型高血壓比例有所下降(22%vs 15%);睡前服用的病人中,不僅血壓明顯下降,且杓型高血壓的比例明顯上升(13%vs 53%);第一組中僅1例病人血壓得到控制。睡前服用藥物的病人血壓得到控制的比例高達40%。越來越多的研究表明運用時間治療學將高血壓的晝夜模式糾正為杓型是可以獲益的[6]。

本研究提示,應(yīng)用24 h長效降壓制劑時,不同服藥時間對降低白晝時段血壓的效果無明顯影響。在控制夜間血壓方面早晚分次服藥效果優(yōu)于頓服,有利于避免凌晨血壓驟升,以減少對靶器官的損害。早晚分次服與一次頓服相比,夜間及24 h的血壓波動相對更小,降壓更趨平穩(wěn),更有利于防止高血壓對心、腦、腎等器官的損害。

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[4]Kuroda T,Kario K,Hoshide S,et al.Effects of bedtime vs morning administration of the long-acting lipophilic angiotensinconverting enzyme inhibitor trandolapril on morning blood pressure in hypertensive patients[J].Hypertens Res,2004,27:15-20.

[5]Hermida RC,Ayala DE,Calvoc,et al.Chronotherapy of hypertension:Administration-time-dependent effects of treatment on the circadian pattern of blood pressure[J].Adv Drug Deliv Rev,2007,59:923-939.

[6]Hermide RC.Amblulatory blood pressure monito ring in the prediction of cardiovascular events and effects of chronotherapy:Rationale and design of the MAPEC study[J].Chronobiol Int,2007,24:749-775.