趙炳康
(昭通市第一人民醫(yī)院藥劑科,云南 昭通 657000)
糖尿病是由于胰島素分泌不足,胰島素作用減弱或胰島素抵抗所致的一種慢性代謝性內(nèi)分泌疾病,發(fā)生糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂,出現(xiàn)以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,生活方式的都市化、西方化,患糖尿病的人越來越多,糖尿病已成為危害人類健康的第三大疾病,僅次于心腦血管疾病和腫瘤。糖尿病的危害在于長(zhǎng)期高血糖所導(dǎo)致的各種慢性并發(fā)癥,而嚴(yán)格控制血糖能有效控制和減少這些慢性并發(fā)癥,近年來用于臨床的糖尿病藥物逐漸增多,治療理念日趨更新,現(xiàn)就臨床如何合理選用降糖藥物,作一綜述。
1型糖尿病主要是胰島β細(xì)胞破壞,使胰島素分泌絕對(duì)不足所致。這類病人在飲食控制和運(yùn)動(dòng)療法的基礎(chǔ)上,需終身應(yīng)用胰島素替代治療,以維持殘存的β細(xì)胞功能。口服輔助治療可選用α-糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)、雙胍類(二甲雙胍)。1型糖尿病患者因本身胰島素分泌極少或枯竭,故不宜聯(lián)合應(yīng)用促胰島素分泌藥,如磺酰脲類促胰島素分泌劑、非磺酰脲類促胰島素分泌劑、胰島素增敏劑。
外周胰島素抵抗和β細(xì)胞胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的兩個(gè)基本環(huán)節(jié),由于遺傳與環(huán)境因素相互作用致使β細(xì)胞胰島素分泌缺陷和外周組織對(duì)胰島素的敏感性下降(胰島素抵抗),使胰島素分泌呈相對(duì)不足而發(fā)病。當(dāng)糖尿病確診時(shí),患者的平均β細(xì)胞功能已經(jīng)喪失了一半,如果單靠控制飲食和鍛煉,每年β細(xì)胞功能還會(huì)減少4%[1],因此,盡可能保持和延長(zhǎng)尚存的β細(xì)胞功能是糖尿病患者進(jìn)行藥物治療的主要手段。用藥圍繞著促進(jìn)胰島素的分泌,促進(jìn)組織對(duì)胰島素的利用,改善組織對(duì)胰島素的抵抗性上。
本類藥能刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素,加強(qiáng)胰島素與受體結(jié)合,增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性,降低空腹血糖。其降糖作用有賴于尚存的相當(dāng)數(shù)量的(30%以上)有功能的胰島β細(xì)胞??勺鳛槟切┎⒎呛芘值?型糖尿病病人的一線治療藥物。主要適應(yīng)證是:2型糖尿病飲食控制和體育鍛煉不能使血糖良好控制者。如已用胰島素治療,其每日用量在20~30單位以下者,可改用磺酰脲類藥物。臨床常用的有格列本脲(優(yōu)降糖)、格列吡嗪(美吡達(dá))、格列齊特(達(dá)美康),格列喹酮(糖適平)和格列美脲(亞莫利)。英國(guó)前瞻性糖尿病研究表明,在磺酰脲類藥物治療的第一年可使β細(xì)胞功能增高25%~30%,以后大約經(jīng)過6年的治療后,β細(xì)胞功能水平逐漸降低,并達(dá)到基礎(chǔ)水平[2]。優(yōu)降糖是目前降糖作用最強(qiáng)的一個(gè)磺脲類藥物,但由于其作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20~ 24 h,易在體內(nèi)蓄積而導(dǎo)致低糖反應(yīng),特別對(duì)老年糖尿病病人,故現(xiàn)在已不作為一線藥物。格列吡嗪屬短效磺脲類,作用較強(qiáng),服藥后1~ 2 h達(dá)到高峰血濃度,一般每日服用3次,但在血中持續(xù)時(shí)間也有12~14 h,80%經(jīng)腎排泄,長(zhǎng)期應(yīng)用也應(yīng)注意低血糖反應(yīng),其控釋制劑瑞易寧作用溫和,24 h穩(wěn)定有效,每日只需服用一次,方便上班病人。格列喹酮也屬短效磺脲類藥物,其作用溫和,有效作用時(shí)間4~6 h,需每日3次餐前口服,它的優(yōu)點(diǎn)是95%自膽汁隨大便排泄,對(duì)腎臟影響最小,因此,適合輕度腎功能損害或中老年糖尿病病人。格列齊特吸收達(dá)峰時(shí)間較慢,一次服藥有效作用持續(xù)10~15 h,大多數(shù)病人服用兩次即可,也比較方便,且該藥有抗凝、改善微循環(huán)作用,對(duì)糖尿病的血管病變有一定的保護(hù)作用。格列美脲是第三代磺酰脲類,其耐受性良好,不良反應(yīng)發(fā)生率較低,是唯一被FDA認(rèn)可的可與胰島素合用的磺脲類降糖藥[3]。應(yīng)注意的是:所有磺類藥物都能引起低血糖,對(duì)老年人和腎功能不全者,格列喹酮更為合適。本類藥宜餐前0.5 h服用療效最好,因?yàn)榉?.5 h藥效最強(qiáng),而餐后1h血糖最高,兩個(gè)高峰重疊就可以取得較好療效。本類藥物禁用于:①1型糖尿病病人;②2型糖尿病合并嚴(yán)重感染者;③酮癥酸中毒;④高滲性昏迷;⑤進(jìn)行大手術(shù);⑥伴肝腎功能不全;⑦合并妊娠。
雙胍類不降低正常血糖,對(duì)正常人無降糖作用。其降血糖作用不依賴正常的胰腺功能和胰島素的β細(xì)胞,而是增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取,抑制肝糖原異生,抑制胃腸道吸收葡萄糖,增加胰島素與受體的結(jié)合能力,增加胰島素的敏感性,降低血漿中胰高血糖素水平,促進(jìn)肌肉等外周組織攝取葡萄糖。所以,準(zhǔn)確地說,雙胍類藥物是抗糖尿病藥而不是降血糖藥。研究表明,對(duì)1型糖尿病二甲雙胍可以與胰島素治療起協(xié)同作用,減少25%~ 50%的胰島素用量[3]。雖然治療2型糖尿病的新藥層出不窮,但最近美國(guó)約翰-霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)薈萃分析得到這樣的結(jié)論:廣泛應(yīng)用的第二代磺脲類降糖藥物和二甲雙胍對(duì)血糖的控制和降低心血管疾病危險(xiǎn)率的效應(yīng)并不亞于近年來出現(xiàn)的各類新藥。糖尿病患者體內(nèi)缺乏胰島素或胰島素作用減弱時(shí),脂肪組織中的脂蛋白脂肪酶活性顯著降低,使甘油三酯的清除發(fā)生障礙,導(dǎo)致糖尿病性高甘油三酯血癥,并引起低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白膽固醇降低,糖尿病所致的脂代謝異常是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一。流行病學(xué)研究還顯示,糖尿病患者約50%合并脂肪肝。二甲雙胍能降低體重,增加胰島素的敏感性,降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯水平,還可使高脂血癥和肥胖患者引起的脂肪肝縮小[4],具有血管保護(hù)作用,從而達(dá)到防治心血管并發(fā)癥的目的,單獨(dú)應(yīng)用不會(huì)引起低血糖,是肥胖或超重的2型糖尿病患者的第一線用藥,尤其是伴有胰島素抵抗和高胰島素血癥的糖尿病病人,亦適用于糖尿病伴高脂血癥或脂肪肝患者。
雙胍類常見的不良反應(yīng)是胃腸反應(yīng),表現(xiàn)為口干,金屬味、厭食、惡心等,進(jìn)餐時(shí)服藥及小劑量開始可減輕這些不良反應(yīng),較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是可能引起乳酸中毒的危險(xiǎn),特別是對(duì)存在低氧狀態(tài)的病人。雙胍類大劑量應(yīng)用可損害肝腎功能,故禁用于肝腎功能不全、敗血性休克或大手術(shù)病人,如用藥過程中血肌酐水平升高,應(yīng)予停藥。對(duì)老年患者應(yīng)小心使用。另外,偶有過敏反應(yīng),表現(xiàn)為皮膚紅斑、蕁麻疹等。
本類藥有阿卡波糖和伏格列波糖,其作用機(jī)制有別于其他降糖藥物,既不促胰島素分泌,又非直接針對(duì)胰島素抵抗,而是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸刷狀緣的近腔上皮細(xì)胞的α-葡萄糖苷酶活性,降低消化多糖和蔗糖的速度,延緩碳水化合物的吸收,延遲并減低餐后血糖升高,降低餐后血糖水平,尤其適用于空腹血糖正常而餐后血糖明顯升高者,對(duì)以碳水化合物為主要飲食成分者(如中國(guó)人)效果較佳。近年來的研究表明,它能使糖耐量減低者的糖耐量恢復(fù)正常,因此可以延遲向糖尿病的進(jìn)展,已被批準(zhǔn)用于糖尿病的預(yù)防及糖耐量受損。在脂肪組織中,阿卡波糖能降低脂肪組織的體積和重量,減少脂肪生成和脂肪酸代謝,降低體脂和血甘油三酯水平。單用α-葡萄糖苷酶抑制藥不會(huì)發(fā)生低血糖,但在和磺脲類或胰島素合用時(shí)如出現(xiàn)低血糖應(yīng)口服葡萄糖或靜脈注射葡萄糖,而進(jìn)食雙糖或淀粉類食物無效。用藥期間應(yīng)限制單糖的攝入量。
阿卡波糖必須與進(jìn)餐的第一口飯同時(shí)嚼碎服下,其主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng),如腹脹、腹瀉、腸鳴音亢進(jìn),排氣增多等,有胃腸功能障礙者如消化不良、結(jié)腸炎、慢性腹瀉等忌用,肝功能不正常者慎用,不宜用于孕婦,哺乳期婦女及18歲以下兒童。
噻唑烷二酮類藥物(列酮類)能增加脂肪組織及肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取和氧化,增加糖原及脂肪合成,減少肝糖原輸出及糖原分解,降血糖、降血脂、降低基礎(chǔ)胰島素水平,增加胰島素效應(yīng),故又名胰島素增敏藥。這類藥主要適用于有胰島素抵抗的2型糖尿病病人和肥胖者,糖耐量減低或無糖尿病但有胰島素抵抗的肥胖者,鑒于胰島素增敏劑可降低血清血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)水平,改善異常類脂代謝,抑制總膽固醇的吸收,降低血脂水平和類脂蛋白的比例,減緩糖尿病伴血管病變、糖尿病腎病的發(fā)生率,減少心血管危險(xiǎn)因素,及延緩疾病進(jìn)程的作用[5],因此,近年來,在臨床診療中,文迪雅(羅格列酮片)及其復(fù)方制劑被廣泛并優(yōu)先用于肥胖體型的2型糖尿病患者。但文迪雅2000年被首次批準(zhǔn)上市以來,就被認(rèn)為具有液體潴留和增加心衰的風(fēng)險(xiǎn),其心血管安全性一直處于被評(píng)估中。目前,已積累的數(shù)據(jù)支持羅格列酮可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論。近期,歐洲藥品管理局已建議暫停羅格列酮及其復(fù)方制劑的上市許可,文迪雅將在今后數(shù)月內(nèi)從歐盟退市。而首先在美國(guó)上市的本類藥品曲格列酮也因嚴(yán)重的肝損害而被停止使用。目前建議本類藥品僅用于那些其他藥品不能控制病情的2型糖尿病患者。
本類藥宜進(jìn)餐時(shí)服用,其不良反應(yīng)主要有:肝功能異常,體重增加,水腫、液體潴留,頭痛、乏力、腹瀉,貧血和紅細(xì)胞減少等,不適于有下列情況的病人:①有活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高的糖尿病病人;②有嚴(yán)重充血性心力衰竭,全身水腫的糖尿病病人;③有腎病綜合征,嚴(yán)重浮腫的糖尿病病人;④伴有其他嚴(yán)重的心、肝、腎疾病的糖尿病或肥胖病人。
新的胰島素促分泌劑在結(jié)構(gòu)上是苯甲氨酸衍生物,因藥名的最后都帶有“列奈”兩字,可簡(jiǎn)稱為列奈類。瑞格列奈(諾和龍)1998年作為“第一個(gè)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”上市,它是一種促胰島素分泌劑,最大的優(yōu)點(diǎn)是促進(jìn)糖尿病患者胰島素生理性分泌曲線的恢復(fù),低血糖較磺脲類藥物少見??诜o藥后迅速經(jīng)胃腸道吸收入血,15 min起效,1 h達(dá)峰值濃度。主要用于控制餐后血糖水平,進(jìn)餐之前口服即可,不必提前半小時(shí),適用于空腹和餐前血糖水平正常但餐后血糖高的病人,常見于早期2型糖尿病和年長(zhǎng)的患者。因其作用機(jī)制與磺酰脲類藥物類似,對(duì)磺脲類藥敏感性差或效果不佳者,不推薦使用,與磺脲類藥不可聯(lián)合應(yīng)用。
胰島素是一種由胰腺中胰島β細(xì)胞分泌的,分子量為56 000的酸性蛋白質(zhì),含51個(gè)氨基酸,由A、B兩條多肽鏈組成,其間通過兩個(gè)二硫鍵以共價(jià)鍵相聯(lián)。藥用胰島素由豬、牛胰腺提取,豬胰島素僅一個(gè)氨基酸與人胰島素不同,而牛胰島素分子結(jié)構(gòu)中有三個(gè)氨基酸與人胰島素不同,人胰島素因?yàn)楹腿梭w自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全相同、純度高、局部過敏反應(yīng)少、血糖控制穩(wěn)定、不產(chǎn)生胰島素抗體,所以它更優(yōu)于動(dòng)物胰島素。胰島素治療后最常見的不良反應(yīng)是低血糖,與劑量過大或飲食失調(diào)有關(guān)。胰島素按作用長(zhǎng)短分為短效、中效、長(zhǎng)效。短效胰島素是唯一能靜脈注射的胰島素制劑,靜脈注射能使血糖迅速下降,一般給藥后20~30 min血糖降到最低點(diǎn),中效胰島素及長(zhǎng)效胰島素成分相近,均為混懸液,二者區(qū)別在于長(zhǎng)效胰島素精蛋白含量高于胰島素。在以下情況時(shí)必須用胰島素:①1型糖尿病病人因β細(xì)胞被大量破壞,體內(nèi)胰島素缺乏,必須注射胰島素。②妊娠糖尿病或糖尿病妊娠及分娩。③全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病。④2型糖尿病病人有以下情況時(shí):飲食及口服降糖藥物治療血糖控制不佳;出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥,如酮癥酸中毒,高滲性昏迷;有嚴(yán)重糖尿病慢性并發(fā)癥,如腎臟病變(III期以后)、神經(jīng)病變、急性心肌梗死、腦血管意外(卒中)、肝腎功能不全、消耗性疾病,消瘦;合并其他應(yīng)激狀態(tài),如重癥感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)等。對(duì)于2型糖尿病患者,為了預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生,應(yīng)該在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)將口服降糖藥治療改為胰島素治療,遺憾的是人們很難把握住這個(gè)時(shí)機(jī),往往遲于應(yīng)該改換的時(shí)間,根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)的建議,HbA1C的目標(biāo)值應(yīng)低于7%,就是說,如果通過改變生活方式和口服降糖藥治療,HbA1C濃度仍>6.5%(或7%),就可以開始改為胰島素治療。胰島素是一種促進(jìn)能量?jī)?chǔ)存和機(jī)體生長(zhǎng)的物質(zhì),胰島素缺乏越明顯,越不容易儲(chǔ)存能量,人就會(huì)消瘦,反之,胰島素抵抗明顯,血中胰島素水平較高,就容易發(fā)胖。糖尿病患者的胖瘦與胰島素敏感性及血中胰島素水平有一定關(guān)系,雖然不是絕對(duì)的,但可作為醫(yī)生選擇治療方案的參考,胖人多首選口服藥,特別是二甲雙胍治療或與其他藥合用;而瘦人一般首選磺脲類或胰島素治療。
持續(xù)皮下胰島素注射(CSII)治療是目前最符合生理狀態(tài)的胰島素給藥方法,它采用基礎(chǔ)量與餐前量相結(jié)合的給藥方式,模擬生理性胰島素分泌模式,持續(xù)24 h基礎(chǔ)輸注量及餐前給予追加釋放量,可在短期內(nèi)獲得理想的血糖控制,逆轉(zhuǎn)高血糖的毒性作用。國(guó)外報(bào)道CSII治療的多數(shù)糖尿病患者平均血糖水平與HbA1C略低于或相似于多次皮下注射方法,而低血糖事件發(fā)生率顯著降低,CSII治療與多次皮下注射胰島素相比,血糖控制更理想,所需胰島素量更少,同時(shí)CSII可避免多次皮下注射胰島素所致皮下胰島素“儲(chǔ)存池”,增加胰島素治療的安全性。近年來,利用重組DNA技術(shù),通過對(duì)人胰島素的氨基酸序列進(jìn)行修飾生成的,可模擬正常胰島素分泌和作用的胰島素類似物已廣范用于臨床,它們具有與普通胰島素不同的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)特征,如門冬胰島素和賴脯胰島素為超短效胰島素類似物,其優(yōu)點(diǎn)是和正規(guī)胰島素相比更加符合胰島素的生理分泌模式,餐前注射吸收迅速,皮下吸收較人胰島素快3倍,持續(xù)時(shí)間短,能更加有效地控制餐后血糖并減少低血糖的發(fā)生。其次是用藥時(shí)間靈活,餐前或餐后立刻給藥可以到達(dá)與餐前30分鐘注射正規(guī)胰島素相同的降血糖效果,有利于提高患者的依從性,通常與中效或長(zhǎng)效胰島素合并使用[6]。超長(zhǎng)效的胰島素類似物有甘精胰島素和地特胰島素,甘精胰島素在中性pH液中溶解度低,在酸性(pH=4)注射液中完全溶解,注入皮下組織后酸性溶液被中和,形成細(xì)微沉淀物持續(xù)釋放少量甘精胰島素,其降糖效果可持續(xù)24 h且無峰值出現(xiàn),每日傍晚注射一次,可滿足糖尿病患者的基礎(chǔ)胰島素需要量。
隨著人們對(duì)糖尿病及新型降血糖藥研究的不斷深入,某些作用于新靶分子降血糖藥已經(jīng)上市,為糖尿病患者的治療提供了更新的用藥選擇。
2.7.1 以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為作用靶點(diǎn)的藥物 胰高血糖素樣肽-1(glucagons-like peptide 1,GLP-1)是一種腸促胰素,由腸道L細(xì)胞分泌。GLP-1由胰高糖素原基因表達(dá),此基因在胰島A細(xì)胞的主要表達(dá)產(chǎn)物是胰高血糖素,而在腸黏膜L細(xì)胞表達(dá)的為GLP-1。GLP-1的主要藥理作用為:①以葡萄糖依賴的方式作用于胰島β細(xì)胞,促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄,使胰島素的合成和分泌增加;②刺激β細(xì)胞的增殖和分化,抑制凋亡,增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量;③強(qiáng)烈抑制胰島A細(xì)胞的胰高血糖素分泌;④促進(jìn)胰島D細(xì)胞生長(zhǎng)抑素分泌,而生長(zhǎng)抑素又作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌;⑤抑制食欲與攝食;⑥延緩胃內(nèi)容物排空等。但GLP-1在體內(nèi)可迅速被二肽基肽酶 IV(dipeptidyl peptidase IV,DPP-IV)降解而失去生物活性,t1/2不到2 min[7],大大限制了臨床應(yīng)用。依克那肽(exenatide)是最近研制成功并獲準(zhǔn)上市經(jīng)注射用藥的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑,該藥能在不引起低血糖和增加體重風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上治療2型糖尿病。目前應(yīng)用依克那肽的適應(yīng)證是采用二甲雙胍、磺酰脲類制劑或兩種藥物聯(lián)合治療達(dá)不到目標(biāo)血糖水平的患者,同類藥物還有口服DPP-IV抑制劑Sitgliptin Phosphate。
2.7.2 胰淀粉樣多肽類似物 醋酸普蘭林肽(pramlineide acetate)是胰淀粉樣多肽(胰淀素、淀粉不容素)的一種合成類似物,與內(nèi)源性胰淀粉樣多肽有著相同的生物學(xué)功能,是繼胰島素之后第二個(gè)獲準(zhǔn)用于治療1型糖尿病的藥物,主要用于1型和2型糖尿病患者胰島素治療的輔助治療,但不能替代胰島素。研究證實(shí),普蘭林肽可以延緩葡萄糖的吸收,抑制胰高血糖素的分泌,減少肝糖生成和釋放。
2.7.3 升高血糖激素的拮抗劑
2.7.3.1 淀粉不溶素拮抗劑 環(huán)格列酮,Ac-253等。
2.7.3.2 胰升血糖素拮抗劑 如1-α-三硝酚組氨酸,12-高精氨酸胰升血糖素和des-His(Glu9)-CG酰胺等[8]。
2.7.4 其他 如釩化合物、吡喃酮衍生物、硫必利等。
糖尿病的治療應(yīng)采用綜合治療原則,在病人教育、飲食調(diào)整、控制體重、監(jiān)測(cè)尿糖和血糖,體育鍛煉的基礎(chǔ)上,應(yīng)用胰島素或口服降糖藥物治療,是控制糖尿病的主要手段。糾正高血糖以防止糖尿病的慢性并發(fā)癥,延長(zhǎng)患者壽命,提高患者生活質(zhì)量,是糖尿病治療的主要目的。為此,應(yīng)爭(zhēng)取使血糖在全部時(shí)間內(nèi)維持在正常范圍,并使代謝途徑恢復(fù)正常。病情得到良好控制的基本標(biāo)準(zhǔn)為:空腹和餐后血糖正?;蚪咏?;糖化血紅蛋白和糖化血清蛋白正常;血脂正常;血液流變學(xué)指標(biāo)正常;沒有急性代謝性合并癥;體重穩(wěn)定;使患者保持較正常的生活和工作能力。
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