吉西他濱聯(lián)合鉑類兩藥方案與單藥方案對非小細(xì)胞肺癌治療比較的meta分析

茍?jiān)凭?張玲娟 楊啟梅 張蓉芳 郭慧玲 姜雷 楊克虎 田金徽

據(jù)WHO統(tǒng)計，肺癌在全球癌癥發(fā)病率和病死率中居第一位。2002年全球有118萬人死于肺癌，占所有癌癥患者死亡人數(shù)的17.6%[1]。2005年中國肺癌發(fā)病率比90年代初增加了1倍以上[2]。肺癌從治療的角度可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的80%-85%，1/3患者初次確診即為晚期[3]。以鉑類為基礎(chǔ)的化學(xué)治療是目前晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

吉西他濱（gemcitabine）是1996年美國上市的一種新型人工合成的嘧啶核苷類似物，進(jìn)入人體后雙氟脫氧嘧啶是其主要活性產(chǎn)物，主要作用于DNA合成后期和晚G1期，可以阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，抑制DNA鏈繼續(xù)延長，并通過獨(dú)特的掩蔽鏈干擾DNA鏈的自我修復(fù)機(jī)制，并可阻止RNA合成，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而引起細(xì)胞毒作用。同時，因吉西他濱固有的抑制DNA復(fù)制和修復(fù)的特征，適于與破壞DNA的藥物聯(lián)合[4]，而鉑類藥物的主要靶點(diǎn)正是增殖細(xì)胞的DNA。因此，吉西他濱聯(lián)合鉑類可增加鉑類-DNA復(fù)合物的形成，并抑制DNA的修復(fù)，從而增加兩藥的協(xié)同作用[5]。目前，吉西他濱和鉑類聯(lián)合方案成為治療晚期NSCLC的一線方案之一。然而有研究表明[6,7]，吉西他濱聯(lián)合順鉑對NSCLC的有效率為32%-54%，中位生存時間為8.4個月-15.1個月，血液學(xué)毒性和非血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率各為50%。而單用吉西他濱的有效率為31.5%，中位生存時間為7個月-9個月，毒副作用較溫和，僅有10%-20%的患者發(fā)生血液學(xué)不良反應(yīng)[8-12]。與單藥方案相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類方案在有效率、生存率上并無明顯提高，不良反應(yīng)發(fā)生率卻大幅度增加，使NSCLC患者的生活質(zhì)量因化療藥物毒性而受到影響。為了進(jìn)一步證實(shí)吉西他濱聯(lián)合鉑類與吉西他濱或鉑類單用治療NSCLC的療效和安全性，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法對全世界相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行評價，以期為臨床決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計：隨機(jī)對照研究；②研究對象：年齡≥18歲，經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)的晚期NSCLC患者，治療前4周內(nèi)未接受過其他抗腫瘤治療和無化療禁忌證。排除伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾患及感染，同時伴隨其他惡性腫瘤和肺癌為其他腫瘤轉(zhuǎn)移病灶等；③干預(yù)措施：吉西他濱聯(lián)合鉑類 vs 鉑類，吉西他濱聯(lián)合鉑類vs吉西他濱；④結(jié)局測量指標(biāo)：有效率（部分應(yīng)答率+全部應(yīng)答率）、1年生存率、生活質(zhì)量和不良反應(yīng)等。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed（1966-2009.10）、EMBASE（1974-2009.1）、Cochrane圖書館（2009年第1期）、維普數(shù)據(jù)庫（1989-2009.1）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1994-2008.10）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（1978-2009.1）、萬方數(shù)據(jù)庫等中外文數(shù)據(jù)庫。檢索詞包括：Non-small cell lung cancer、Non small cell lung carcinoma、Non small cell lung carcinomas、Non small cell lung、NSCLC、Gemcitabine、Carcinomas、非小細(xì)胞肺癌、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、澤菲、健擇等。RCT檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0，其它檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。另外，用Google Scholar、Medical martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，與本領(lǐng)域的專家、通訊作者等聯(lián)系，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 兩位研究者交叉核對納入研究的結(jié)果，對有分歧的意見通過討論或由第3位研究者決定是否納入。缺乏的資料通過電話或信件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。提取的信息資料主要包括：①一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來源和參加中心數(shù)；②研究特征：研究對象的一般情況、各組病人的基線可比性及干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評價 按照Cochrane評價手冊5.0評價RCT質(zhì)量的評價標(biāo)準(zhǔn)，2位評價員獨(dú)立對納入研究的隨機(jī)分配方法（分配方案隱藏、對研究對象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測量者采用盲法）、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（失訪和退出）等進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（risk rate, RR）或比值比（OR）為療效分析統(tǒng)計量，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），各效應(yīng)量均以95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若Ρ＞0.1和I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為Ρ＜0.1和I2＞50%時，分析異質(zhì)性來源，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對其進(jìn)行描述性分析，必要時采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照檢索策略和資料收集方法（圖1），共查到相關(guān)文獻(xiàn)326篇，通過排除重復(fù)或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有146篇，再經(jīng)過閱讀全文篩選出4項(xiàng)合格的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

圖 1 納入研究流程圖Fig 1 Selection of trials

2.2 納入研究基本特征 納入的4項(xiàng)研究中，2項(xiàng)研究[12,13]為來自17個不同國家和地區(qū)的多中心隨機(jī)對照研究，3項(xiàng)研究[13-15]為吉西他濱聯(lián)合鉑類與吉西他濱治療NSCLC的比較，1項(xiàng)研究[12]為吉西他濱聯(lián)合鉑類與順鉑治療NSCLC的比較。4項(xiàng)研究[12-15]均報道了3/4級血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率，2項(xiàng)研究[12,13]報道了有效率，2項(xiàng)研究[14,15]僅報道了部分緩解率，3項(xiàng)研究[12-14]提到了生活質(zhì)量評估，但無法得到具體數(shù)據(jù)（表1）。3項(xiàng)研究[12-14]詳細(xì)說明了隨機(jī)方法，1項(xiàng)研究[15]未提及隨機(jī)方法。2項(xiàng)研究[12,13]正確實(shí)施分配隱藏，其余均未提及。2項(xiàng)研究[12,13]采用雙盲，其余均未提及。2項(xiàng)研究[12,13]詳細(xì)說明失訪情況并進(jìn)行了Iヰ分析（表2）。

表 1 納入研究的一般特征Tab 1 the characteristics of included studies

表 2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量Tab 2 Quality assessment of methodology of included studies

2.3 meta分析

2.3.1 吉西他濱聯(lián)合鉑類 vs 吉西他濱

2.3.1.1 有效率（圖2） 1個研究[13]報告了有效率，結(jié)果顯示：與單用吉西他濱相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類可提高NSCLC患者有效率（OR=3.29, 95%CI: 1.79-6.05, Ρ=0.000 1）。

3個研究[13-15]比較了部分應(yīng)答率，各研究之間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較?。é?=1.65, Ρ=0.44, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型計算合并后的綜合效應(yīng)。結(jié)果顯示：與吉西他濱相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類可提高部分應(yīng)答率（OR=2.48,95%CI: 1.54-3.98, Ρ=0.000 2）。

圖 2 吉西他濱聯(lián)合鉑類與吉西他濱單藥治療NSCLC的有效率比較Fig 2 the response rate of gecitabine+platinum versus gecitabine

2.3.1.2 生存率（圖3） 2個研究[13,14]比較了1年生存率，研究之間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較?。é?=0.20, Ρ=0.65, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型計算合并后的綜合效應(yīng)。結(jié)果顯示：與單用吉西他濱相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類治療不能提高1年生存率（OR=1.39, 95%CI: 0.92-2.12, Ρ=0.12）。

1個研究[13]報告了2年生存率，結(jié)果顯示：與單用吉西他濱相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類可提高2年生存率（OR=3.22, 95%CI: 1.45-7.12, Ρ=0.004）。

2.3.1.3 不良反應(yīng)

2.3.1.3.1 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 3個研究[13-15]比較了3/4級血小板減少發(fā)生率，由于各研究之間存在異質(zhì)性（χ2=3.61,Ρ=0.16, I2=45%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型計算合并后的綜合效應(yīng)。結(jié)果顯示：與單用吉西他濱相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類的血小板減少癥發(fā)生率明顯增加（RR=8.16, 95%CI:1.71-39.07, Ρ=0.009）（圖4）。

3個研究[13-15]報告了3/4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率和3/4級貧血發(fā)生率，各研究之間異質(zhì)性較?。é?=0.58,Ρ=0.75, χ2=0.24, Ρ=0.89, I2均為0%），采用固定效應(yīng)模型計算合并后的綜合效應(yīng)。結(jié)果顯示：與單用吉西他濱相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率明顯增加（OR=6.17, 95%CI: 3.35-11.33, Ρ＜0.01），但不增加貧血的發(fā)生率（OR=2.51, 95%CI: 0.97-6.51, Ρ=0.06）（圖5）。

2.3.1.3.2 非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（圖6） 3個研究[13-15]報告了3/4級消化道不良反應(yīng)（惡心/嘔吐、便秘/腹瀉）的發(fā)生率，各研究之間異質(zhì)性較?。é?=2.46, Ρ=0.29,I2=19%），采用固定效應(yīng)模型計算合并后的綜合效應(yīng)。結(jié)果顯示：與單用吉西他濱相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類不增加消化道不良反應(yīng)發(fā)生率（OR=1.46, 95%CI: 0.73-2.90,Ρ=0.28）。

1個研究[13]報告了肺相關(guān)不良反應(yīng)/呼吸困難的發(fā)生率，結(jié)果顯示：與單用吉西他濱相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類不增加肺相關(guān)不良反應(yīng)/呼吸困難的發(fā)生率（OR=1.16,95%CI: 0.59-2.27, Ρ=0.66）。

2.3.2 吉西他濱聯(lián)合鉑類 vs 順鉑

2.3.2.1 有效率 1個研究[12]報告了有效率，結(jié)果表明：與單用順鉑相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類可明顯提高NSCLC患者的有效率（OR=3.51, 95%CI: 2.20-5.60, Ρ＜0.01）（圖7）。

2.3.2.2 生存率 1個研究[12]報告了1年生存率，結(jié)果表明：與單用順鉑相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類可明顯提高NSCLC患者的1年生存率（OR=1.67, 95%CI: 1.16-2.41, Ρ=0.006）（圖8）。

2.3.2.3 不良反應(yīng)

2.3.2.3.1 血液學(xué)不良反應(yīng) 1個研究[12]報告了3/4級血液性毒副反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示：與單用順鉑相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類的血小板減少癥發(fā)生率（OR=28.55, 95%CI:14.06-57.04, Ρ=0.000 01）、中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率（OR=27.53, 95%CI: 14.68-51.64, Ρ=0.000 01）以及貧血發(fā)生率明顯增加（OR=4.80, 95%CI: 2.73-8.46, Ρ=0.000 01）（圖9）。

2.3.2.3.2 非血液學(xué)不良反應(yīng) 1個研究[12]結(jié)果顯示：與單用順鉑相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類的消化道不良反應(yīng)（惡心/嘔吐、便秘/腹瀉）發(fā)生率明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.66, 95%CI: 1.18-2.35, Ρ=0.004），但不增加肺相關(guān)不良反應(yīng)呼吸困難的發(fā)生率（OR=1.42, 95%CI:0.68-2.97, Ρ=0.35）（圖10）。

圖 3 吉西他濱聯(lián)合鉑類與吉西他濱單藥治療NSCLC的生存率比較Fig 3 the survival rate of gecitabine+platinum versus gecitabine

圖 4 吉西他濱聯(lián)合鉑類與吉西他濱單藥治療NSCLC的生存率比較A：固定效應(yīng)模型結(jié)果；B：隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果。Fig 4 the survival rate of Gecitabine+platinum versus GecitabineA: the fixed model; B: the random model.

圖 5 吉西他濱聯(lián)合鉑類與吉西他濱單藥治療NSCLC的中性粒細(xì)胞減少及貧血發(fā)生率Fig 5 the grade 3-4 leukopenia and anemia of gecitabine+platinum versus gecitabine

圖 6 吉西他濱聯(lián)合鉑類與吉西他濱單藥治療NSCLC的非血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率Fig 6 the grade 3-4 unhemotolgical tocxity rate of gecitabine+platinum versus gecitabine

圖 7 吉西他濱聯(lián)合順鉑與順鉑治療NSCLC的有效率Fig 7 the response rate of gecitabine+cisplatin versus cisplatin

圖 8 吉西他濱聯(lián)合順鉑與順鉑治療NSCLC的生存率Fig 8 the survival rate of gecitabine+cisplatin versus cisplatin

圖 9 吉西他濱聯(lián)合卡鉑與順鉑治療NSCLC的血液學(xué)不良反應(yīng)Fig 9 the hemotologic toxicity rate of gecitabine+carboplatin versus cisplatin

圖 10 吉西他濱聯(lián)合卡鉑與順鉑治療NSCLC的非血液性不良反應(yīng)Fig 10 the unhemotologic toxicity rate of gecitabine+carboplatin versus cisplatin

3 討論

吉西他濱為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，僅對增殖周期的某些時相敏感（S期）而對G0期細(xì)胞不敏感，在體內(nèi)需要一定時間才能發(fā)揮殺傷作用，劑量反應(yīng)曲線是一條漸近線，即小劑量時類似于直線，達(dá)到一定劑量時效應(yīng)不再增加。鉑類為細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，能殺滅處于增殖周期各時相甚至包括G0期細(xì)胞的藥物，在體內(nèi)可迅速殺死腫瘤細(xì)胞，劑量反應(yīng)曲線接近直線，在體內(nèi)能耐受的毒性范圍內(nèi)，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。吉西他濱或鉑類單用與吉西他濱聯(lián)合鉑類方案在治療NSCLC的療效和安全性方面是否存在差異是頗受關(guān)注的問題。

本次meta分析結(jié)果顯示，與單用吉西他濱相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類可明顯提高有效率和2年生存率，但同時也增加了3/4級血小板減少的發(fā)生率和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，而1年生存率和3/4級消化道及呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率并無差異；與單用順鉑相比，吉西他濱聯(lián)合順鉑可明顯提高有效率和1年生存率，同時使3/4級血小板減少發(fā)生率、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率、貧血發(fā)生率、3/4級消化道不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加；3/4級呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率無差異。由于只納入了1篇研究，而且研究對象為60歲以上的老年人，故在應(yīng)用本結(jié)果時需要慎重。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合順鉑/卡鉑與單用順鉑或吉西他濱相比，可明顯提高NSCLC的有效性，但因不良反應(yīng)發(fā)生率增加顯著，其安全性受到質(zhì)疑。因此，在將吉西他濱聯(lián)合鉑類作為NSCLC的化療方案時應(yīng)權(quán)衡利弊，充分考慮其毒副作用，監(jiān)測患者血常規(guī)及各項(xiàng)生化指標(biāo)，及時調(diào)整劑量，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量和無癥狀生存時間。

本次meta分析納入的4個研究，質(zhì)量差異較大，存在一定的方法學(xué)缺陷，比如2個研究提及盲法但未具體描述，2個研究未提及盲法；1個研究雖標(biāo)明“隨機(jī)”，但未說明具體的隨機(jī)方法；2個研究未提及分配隱藏等。由于納入分析的RCT數(shù)量偏少，且質(zhì)量差異較大，存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚及測量偏倚的可能性大，對臨床NSCLC病人治療方案的確定指導(dǎo)意義不夠。今后，尚需收集更多高質(zhì)量的RCT的研究結(jié)果，對治療NSCLC的療效和安全性開展更為科學(xué)的評價。