全電視輔助胸腔鏡手術(shù)治療早期非小細(xì)胞肺癌

王煒 邵文龍 翻譯 何建行 校對(duì)

1廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胸外科；2廣州呼吸疾病研究所

自20世紀(jì)80年代晚期期第一例腹腔鏡膽囊切除術(shù)以來(lái)，微創(chuàng)手術(shù)已經(jīng)使外科的許多分支發(fā)生了變革。自20世紀(jì)90年代早期第一例電視輔助胸腔鏡手術(shù)（VATS）肺葉切除術(shù)治療早期非小細(xì)胞肺癌被多家研究機(jī)構(gòu)同時(shí)報(bào)道[1-3]后，幾項(xiàng)研究結(jié)果顯示該新技術(shù)相關(guān)的潛在優(yōu)勢(shì)可能是因?yàn)樵摷夹g(shù)科減少術(shù)中創(chuàng)傷[4-13]（表-1）。時(shí)至今日，有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）已完成，且證實(shí)與傳統(tǒng)開胸肺葉切除術(shù)相比，VATS肺葉切除術(shù)是安全、可行的[1,4]?；蛟S更為重要的是，最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析顯示，VATS肺葉切除術(shù)與傳統(tǒng)開胸肺葉切除術(shù)在局部復(fù)發(fā)率方面無(wú)明顯差別，而且VATS肺葉切除術(shù)可能與全身復(fù)發(fā)率的降低及5年總死亡率的改善有關(guān)[14]。通過(guò)這些報(bào)道，在過(guò)去十年中，特別是在一些大的醫(yī)療中心，VATS肺葉切除術(shù)應(yīng)用的穩(wěn)步增加已不讓人感到吃驚[15]。

盡管VATS肺葉切除術(shù)取得了令人鼓舞的成績(jī)，但必須意識(shí)到醫(yī)療機(jī)構(gòu)間操作的不同質(zhì)性，包括患者的篩選、肋骨牽開器或拉鉤的使用以及切口長(zhǎng)度等方面的顯著差別。實(shí)際上，VATS的準(zhǔn)確定義尚不明確，一些定義將其視為“電視輔助的小切口開胸術(shù)”，而不是完全不需要肋骨牽開器的VATS肺葉切除術(shù)[4]。作為反應(yīng)，國(guó)際微創(chuàng)胸心外科協(xié)會(huì)在規(guī)范VATS定義方面做出了一致努力[16]。基于這些定義，僅少量非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)直接評(píng)估了全VATS技術(shù)治療早期肺癌的療效。在此，我們對(duì)有關(guān)VATS肺葉切除術(shù)的安全性和有效性的現(xiàn)有文獻(xiàn)做一綜述，特別關(guān)注非隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果。

安全性

圍手術(shù)期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率

同其它新外科技術(shù)一樣，由于缺乏經(jīng)驗(yàn)，一些可以避免的不良事件也可能會(huì)發(fā)生[17]。然而，根據(jù)可得數(shù)據(jù)，VATS肺葉切除術(shù)的圍手術(shù)期死亡率極低。實(shí)際上，所有的對(duì)照研究均未發(fā)現(xiàn)VATS肺葉切除術(shù)與傳統(tǒng)開胸肺葉切除術(shù)在術(shù)后死亡率方面存在顯著差異（表 2）。此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)在McKenna等[18]進(jìn)行的包括1 100例接受VATS肺葉切除術(shù)患者的大型系列研究中得到進(jìn)一步證實(shí)，該研究的術(shù)后死亡率可接受，僅為0.8%。

表 1 有關(guān)直接比較早期非小細(xì)胞肺癌患者全電視輔助胸腔鏡手術(shù)（VATS）與開放肺葉切除術(shù)的試驗(yàn)的總結(jié)

表 2 早期非小細(xì)胞肺癌實(shí)施電視輔助胸腔鏡手術(shù)（VATS）或開胸肺葉切除術(shù)后術(shù)中結(jié)果及術(shù)后并發(fā)癥

并發(fā)癥的發(fā)生率對(duì)病人的生存質(zhì)量可產(chǎn)生重大影響，而且會(huì)影響患者的住院時(shí)間、身體機(jī)能和社會(huì)功能[19]。Muraoka等[9]和Park等[13]均指出，VATS肺葉切除術(shù)組并發(fā)癥的總發(fā)生率明顯低于開胸肺葉切除術(shù)組?；蛟S與此有關(guān)，Petersen等[11]和Park等[9]也報(bào)道，VATS肺葉切除術(shù)組患者的住院時(shí)間顯著縮短。而且，McKenna等[18]報(bào)道VATS肺葉切除術(shù)患者的平均住院時(shí)間少于5天[19]。

心律失常

房顫（AF）和其它類型的心律失常被認(rèn)為與非心胸外科手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增加和住院時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)[20]。Muraoka等[9]報(bào)道VATS肺葉切除組患者術(shù)后心律失常的發(fā)生率明顯降低（RR=0.20, 95%CI: 0.05-0.84），但尚無(wú)法闡明這一結(jié)果的具體原因。在VATS肺葉切除術(shù)組，輸血所導(dǎo)致的繼發(fā)性心臟負(fù)荷過(guò)重發(fā)生率的降低以及進(jìn)行選擇性淋巴結(jié)清掃時(shí)對(duì)迷走神經(jīng)心臟分支的保護(hù)可能是一種合理的解釋。相反，Park等[13]實(shí)施的一項(xiàng)大型研究對(duì)VATS肺葉切除術(shù)組的112名患者與傳統(tǒng)開胸肺葉切除術(shù)組進(jìn)行了匹配，但并未發(fā)現(xiàn)兩組在術(shù)后AF發(fā)生率方面存在顯著差別。他們認(rèn)為，患者術(shù)后發(fā)生房顫的主要原因是由于肺切除引起的自主去神經(jīng)和應(yīng)激介導(dǎo)的神經(jīng)體液機(jī)制，而非切口相關(guān)效應(yīng)。其它的一些研究也證實(shí)，兩種手術(shù)方式在術(shù)后心律失常的發(fā)生率方面無(wú)顯著差異[8,11,12]。然而，由于各研究機(jī)構(gòu)對(duì)心律失常的判定、預(yù)防策略以及監(jiān)測(cè)技術(shù)不同，因此對(duì)這些結(jié)果應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

肺炎

Whitson等[12]發(fā)現(xiàn)VATS肺葉切除術(shù)組中發(fā)生術(shù)后肺炎的患者極少（RR=0.18, 95%CI: 0.04-0.73），且提示這可能與術(shù)后炎癥減輕、疼痛減輕以及滲出減少的綜合作用有關(guān)。盡管其它一些研究并未發(fā)現(xiàn)VATS組與開胸肺葉切除術(shù)組在肺炎發(fā)生率方面存在顯著差異[8,11,13]，Muraoka等[9]發(fā)現(xiàn)兩種手術(shù)方式在術(shù)后的痰液淤積方面存在顯著差異（p=0.026），并認(rèn)為其與VATS肺葉切除術(shù)患者術(shù)后疼痛較輕有關(guān)，而且可使其它的呼吸并發(fā)癥減少，包括肺不張和ARDS。

疼痛

術(shù)后疼痛控制對(duì)患者的恢復(fù)至關(guān)重要，且在術(shù)后護(hù)理中是必需的[21]。許多研究表明，微創(chuàng)技術(shù)與術(shù)后疼痛的減輕有關(guān)[22,23]。Yim等[7]和Muraoka等[9]均報(bào)道VATS肺葉切除術(shù)組患者的術(shù)后疼痛等級(jí)降低。盡管病例數(shù)相對(duì)較少，但Yim等[7]發(fā)現(xiàn)VATS肺葉切除組患者對(duì)注射類麻醉品的需求量明顯減少。同樣，Muraoka等[9]通過(guò)硬膜外止痛泵的持續(xù)時(shí)間、附加止痛劑的需求量以及視覺(jué)模擬疼痛等級(jí)以評(píng)估術(shù)后的疼痛情況，研究發(fā)現(xiàn)VATS肺葉切除術(shù)組患者術(shù)后疼痛明顯減輕。此外，他們發(fā)現(xiàn)，在研究中接受VATS肺葉切除術(shù)的所有患者術(shù)后第一天即可在重癥監(jiān)護(hù)室的床邊站立。相反，開胸肺葉切除術(shù)組患者并不能獲得此效果，即使兩個(gè)組通過(guò)硬脊膜外布比卡因持續(xù)泵入而接受相同的疼痛控制方案。Muraoka進(jìn)一步指出，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)病人日常生活的早期恢復(fù)尤為重要。

炎癥標(biāo)志物

為支持VATS肺葉切除術(shù)給患者造成的手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)激較輕的假想，一些研究已對(duì)VATS組與開胸術(shù)組術(shù)后血清炎癥標(biāo)記物進(jìn)行了比較。Yim等[7]發(fā)現(xiàn)VATS肺葉切除術(shù)組患者術(shù)后48 h IL-6和IL-8的水平顯著降低。但是，研究也發(fā)現(xiàn)這些患者的抗炎細(xì)胞因子——IL-10的水平顯著降低。綜合這些結(jié)果，Yim認(rèn)為開胸術(shù)可能與促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)的失衡加劇有關(guān)，這主要是由于炎性損傷范圍的增加所致。Muraoka等[9]記錄了術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白的最高水平，且發(fā)現(xiàn)接受VATS肺葉切除術(shù)的患者此兩項(xiàng)指標(biāo)水平明顯降低。然而，應(yīng)該指出的是，據(jù)Yim等的報(bào)道，他們并未發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1天IL-6和IL-8的水平顯著降低。

術(shù)中轉(zhuǎn)為開胸術(shù)的情況

不同機(jī)構(gòu)間VATS肺葉切除術(shù)向開胸肺葉切除術(shù)的轉(zhuǎn)化率差別很大，從0%到16%不等[4-13]。爭(zhēng)議的焦點(diǎn)為：接受VATS肺葉切除術(shù)失敗后必須轉(zhuǎn)為開胸術(shù)患者的分組問(wèn)題。在一項(xiàng)RCT中，因無(wú)法安全分離葉間肺動(dòng)脈或肺葉間不完全分離，Kirby等[1]將3名患者剔除出VATS肺葉切除術(shù)組。另一項(xiàng)由Sugi等實(shí)施的RCT最初將50例患者隨機(jī)分組，但在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)將術(shù)中出血需要轉(zhuǎn)為開胸術(shù)的2例患者由VATS肺葉切除術(shù)組轉(zhuǎn)至開胸術(shù)組。有人認(rèn)為這樣的病例轉(zhuǎn)移并不公正，因VATS并發(fā)癥而需轉(zhuǎn)為開胸術(shù)的2例患者，仍應(yīng)包括在VATS組[4]。

VATS肺葉切除術(shù)的支持者強(qiáng)調(diào)與微創(chuàng)技術(shù)相關(guān)的一些潛在的優(yōu)勢(shì)，包括術(shù)中出血的減少[5,9]、胸管留置時(shí)間[9]和住院時(shí)間的縮短[11]。除生存質(zhì)量的潛在改善外，這些因素在臨床控制中也具有重要的價(jià)值。例如，Petersen等[11]發(fā)現(xiàn)，VATS肺葉切除術(shù)組患者對(duì)輔助化療方案的依從性更好，且大部分患者可耐受更大劑量的化療藥物。這可能與術(shù)后并發(fā)癥減少和患者可從VATS手術(shù)中更快恢復(fù)有關(guān)。

有效性

盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明，VATS肺葉切除術(shù)與一些短期效應(yīng)有關(guān)，如并發(fā)癥發(fā)生率的減少、術(shù)后疼痛的減輕及康復(fù)加快，最終的問(wèn)題為：在不損害生存期、局部和全身復(fù)發(fā)率等長(zhǎng)期腫瘤學(xué)療效的情況下，這些指標(biāo)是否可實(shí)現(xiàn)。

表 3 早期非小細(xì)胞肺癌實(shí)施電視輔助胸腔鏡手術(shù)（VATS） vs 開胸肺葉切除術(shù)后患者長(zhǎng)期生存、局部及全身復(fù)發(fā)率的總結(jié)

一些比較研究發(fā)現(xiàn)，局部或全身復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異[4,8,10]。研究結(jié)果見(jiàn)表3。最近的一項(xiàng)meta分析[14]報(bào)道，與開胸術(shù)相比，VATS肺葉切除術(shù)的全身復(fù)發(fā)率降低（p=0.03）。

與局部及全身復(fù)發(fā)率的研究結(jié)果相似，一些研究發(fā)現(xiàn)VATS肺葉切除術(shù)組與開胸肺葉切除術(shù)組間的5年死亡率無(wú)顯著差別[4,8,10]。事實(shí)上，一項(xiàng)meta分析[14]顯示，接受VATS肺葉切除術(shù)患者的5年死亡率較低（p=0.04）。

討論

VATS肺葉切除術(shù)首次報(bào)道后不久，Kirby等[1]即進(jìn)行了第一次RCT，以評(píng)估該項(xiàng)新技術(shù)的安全性與潛在的優(yōu)勢(shì)。這項(xiàng)試驗(yàn)共納入已接受過(guò)VATS肺葉切除術(shù)或微創(chuàng)肌肉非損傷性開胸術(shù)的臨床I期NSCLC患者61例，研究發(fā)現(xiàn)VATS肺葉切除術(shù)組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低（6%vs 16%），但是在胸管留置時(shí)間、術(shù)后出血、住院時(shí)間或術(shù)后疼痛方面無(wú)顯著降低。應(yīng)當(dāng)指出的是，在VATS組的所有患者均不可避免地使用了肋骨牽開器，且對(duì)數(shù)量不明確的患者實(shí)施了小切口開胸。Sugi等[4]進(jìn)行的第二項(xiàng)RCT將100例臨床IA期的肺癌患者隨機(jī)分至VATS肺葉切除術(shù)與縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)組或后外側(cè)切口開胸肺葉切除術(shù)組。該研究發(fā)現(xiàn)，VATS組與開胸術(shù)組在復(fù)發(fā)率和生存率方面無(wú)明顯差異，其總的5年生存率分別為90%和85%。盡管這些研究報(bào)告的結(jié)果令人鼓舞，由于多種原因，此兩項(xiàng)RCT被審核。第一，一些醫(yī)生對(duì)VATS肺葉切除術(shù)的精確定義仍存質(zhì)疑[4]。美國(guó)癌癥和白血病研究組B（CALGB）39802前瞻性試驗(yàn)[24]實(shí)施的一項(xiàng)多中心研究強(qiáng)調(diào)了“全”VATS肺葉切除術(shù)與小切口開胸術(shù)間的模糊界定，研究將VATS肺葉切除術(shù)定義為：在未使用拉鉤或肋骨撐開器的情況下，逐個(gè)結(jié)扎葉間血管和支氣管，并進(jìn)行肺門淋巴結(jié)清掃術(shù)或取樣。對(duì)該兩項(xiàng)RCT的另一種批評(píng)意見(jiàn)是在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)病人所在研究組的指定問(wèn)題，因?yàn)檫@兩項(xiàng)研究均將VATS肺葉切除術(shù)組中轉(zhuǎn)而實(shí)施開胸術(shù)的患者進(jìn)行了剔除或是轉(zhuǎn)換。

除上述RCTs外，一些非隨機(jī)對(duì)照研究已經(jīng)開展，用以評(píng)估VATS與開胸肺葉切除術(shù)間的一些指標(biāo)[4-13]。研究表明VATS方法具有一些潛在優(yōu)勢(shì)，包括心律失常、肺炎、術(shù)中出血、術(shù)后疼痛、炎癥反應(yīng)、胸管留置時(shí)間、住院天數(shù)、總的并發(fā)癥均減少?？傮w而言，現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，在有資質(zhì)的醫(yī)療中心，對(duì)于晚期NSCLC，VATS可完全代替開胸術(shù)治療早期NSCLC，這與VATS可減少并發(fā)癥有關(guān)，且對(duì)總生存期或復(fù)發(fā)率無(wú)影響。然而，目前仍缺乏全VATS肺葉切除術(shù)與傳統(tǒng)開胸肺葉切除術(shù)進(jìn)行直接比較的可靠的臨床數(shù)據(jù)，且在有關(guān)恰當(dāng)?shù)亟缍ɑ颊邔?duì)象的深入研究出現(xiàn)之前，很難闡明該項(xiàng)相對(duì)較新技術(shù)的優(yōu)勢(shì)。今后的研究應(yīng)著重于募集樣本量更大的患者，且最好是設(shè)計(jì)合理的RCT形式的研究。