肺癌家族聚集性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

谷俊東 滑峰 鐘殿勝 陳軍 劉紅雨 周清華

肺癌已經(jīng)成為當(dāng)前世界范圍內(nèi)的一個(gè)重要健康問(wèn)題，每年大約有超過(guò)一百萬(wàn)人死于肺癌[1]。但肺癌發(fā)病的原因尚未完全明了，一般認(rèn)為肺癌的發(fā)生是環(huán)境與遺傳因素相互作用的結(jié)果。四十多年前Tokuhata和Lilienfeld[2]發(fā)現(xiàn)肺癌患者親屬中肺癌致死的人數(shù)高于對(duì)照組親屬，家族聚集現(xiàn)象是肺癌危險(xiǎn)性的一個(gè)家族性成分。家族危險(xiǎn)性表示為病例組較對(duì)照組更可能報(bào)告有肺癌的家族史。但關(guān)于肺癌家族聚集性的研究結(jié)果并不完全一致。本文收集2009年11月以前國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的肺癌家族聚集性的病例對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，從循證醫(yī)學(xué)的角度探討肺癌家族史作為肺癌發(fā)生危險(xiǎn)因素的作用。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CENTRAL、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）收集2009年11月以前國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的肺癌家族聚集性的病例對(duì)照研究。

1.2 檢索策略 英文數(shù)據(jù)庫(kù)使用自由詞檢索，檢索詞包括：“l(fā)ung cancer”、“l(fā)ung neoplasm”、“neoplasm of the lung”；“risk”；“family history”；“familial aggregation”。檢索語(yǔ)種為英語(yǔ)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)使用關(guān)鍵詞檢索，檢索詞包括：“肺癌”、“家族聚集”、“家族史”。為盡量避免漏查文獻(xiàn)，對(duì)所檢索文獻(xiàn)中提供的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，相關(guān)綜述、會(huì)議摘要都被檢索，以發(fā)現(xiàn)可能合格的研究。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)表時(shí)間為2009年11月以前公開發(fā)表的文獻(xiàn)；②研究類型為病例對(duì)照研究；③研究對(duì)象為病理證實(shí)或臨床診斷為肺癌患者；④各文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)及研究方法相似；⑤原文獻(xiàn)提供原始數(shù)據(jù)能夠進(jìn)行OR值及95%CI計(jì)算；⑥暴露及各因素分層劃分標(biāo)準(zhǔn)基本相似。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)質(zhì)量較差，未能提供原始數(shù)據(jù)用以計(jì)算OR值及95%CI者；②研究類型為非病例對(duì)照研究；③非中、英文文章。

1.5 文獻(xiàn)篩選和資料提取 2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文。由2位研究者交叉核對(duì)納入研究的試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)存在分歧的試驗(yàn)通過(guò)討論或請(qǐng)教該領(lǐng)域的專家決定其是否納入，最終確定納入研究的文獻(xiàn)。提取納入文獻(xiàn)的題目、作者、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源、研究對(duì)象的基本情況以及各試驗(yàn)研究的基本數(shù)據(jù)。

1.6 質(zhì)量控制 對(duì)所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，參照病例對(duì)照研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)重復(fù)報(bào)告、質(zhì)量較差、報(bào)道信息太少等無(wú)法利用的文獻(xiàn)予以剔除。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析 閱讀文獻(xiàn)，按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)要求整理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并核校數(shù)據(jù)。用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio, OR）來(lái)分析肺癌家族史與肺癌發(fā)生的關(guān)系。所有統(tǒng)計(jì)分析用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan version 4.2完成，納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，如納入研究結(jié)果不存在明顯的異質(zhì)性（Ρ＞0.05），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，如果存在異質(zhì)性（Ρ＜0.05），則用DerSimonian-Laird法隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。采用倒漏斗圖來(lái)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況 納入本次分析的28篇文獻(xiàn)[2-29]的基本情況（表1）。其中病例組16 936例，對(duì)照組21 741例，納入研究的每篇文獻(xiàn)均提供了病例組和對(duì)照組的原始數(shù)據(jù)。其中有13篇[2,4,5,9-12,14-17,21,24]文獻(xiàn)提供了先證家系中雙親患肺癌的情況（表2），研究結(jié)果間不存在明顯的異質(zhì)性（父親：χ2=7.71，Ρ=0.81；母親：χ2=18.38，Ρ=0.10）；11篇[2,4,5,9,11,12,14-17,19]文獻(xiàn)提供了先證家系中兄弟姐妹患肺癌的情況（表2），研究結(jié)果間不存在明顯異質(zhì)性（χ2=13.76, Ρ=0.18）；13篇[2,4,5,9,11,12,16-18,21,22,24,26]文獻(xiàn)提供了非吸煙先證者一級(jí)親屬患肺癌的情況，研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（χ2=29.6, Ρ=0.003）；10篇[2,4,5,9,11,17,20,22,24,26]文獻(xiàn)提供了吸煙先證者一級(jí)親屬患肺癌的情況，研究結(jié)果間不存在明顯異質(zhì)性（χ2=4.91, Ρ=0.84）；14篇[2,5,8,11-13,15,19-23,25,26]文獻(xiàn)提供了女性肺癌先證者一級(jí)親屬患肺癌的情況，研究結(jié)果間不存在明顯異質(zhì)性（χ2=21.37, Ρ=0.07）；5篇[2,13,15,19,23]文獻(xiàn)提供了男性肺癌先證者一級(jí)親屬患肺癌的情況，研究結(jié)果間不存在明顯異質(zhì)性（χ2=8.27, Ρ=0.08）。

2.2 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果 肺癌先證家系一級(jí)親屬患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照家系一級(jí)親屬的1.88倍（OR=1.88, 95%CI:1.66-2.12）?？傮w檢驗(yàn)效應(yīng)，Z=10.17（Ρ＜0.001）（圖1）。分層分析（表3）可見，先證家系的父親、母親及兄弟姐妹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)分別是對(duì)照家系的1.62倍（Ρ＜0.001）、1.96倍（Ρ＜0.001）和1.92倍（Ρ＜0.001）；吸煙和非吸煙先證者一級(jí)親屬患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)分別是對(duì)照組中吸煙者和非吸煙者一級(jí)親屬患肺癌風(fēng)險(xiǎn)的1.73倍（Ρ＜0.001）和1.42倍（Ρ=0.02）；女性和男性肺癌先證者一級(jí)親屬患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)性分別是對(duì)照組中女性和男性一級(jí)親屬患肺癌的1.89倍（Ρ＜0.001）和1.99倍（Ρ＜0.001）。

表 1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included publication

2.3 發(fā)表性偏倚的識(shí)別 用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan version 4.2繪制倒漏斗圖（圖2），圖型基本對(duì)稱，各點(diǎn)上呈漏斗狀排列，說(shuō)明發(fā)表性偏倚基本得到了控制。

3 討論

現(xiàn)在已經(jīng)明確，肺癌是一種環(huán)境相關(guān)疾病，大約有90%的肺癌均與煙草的暴露有關(guān)[30]。然而吸煙者中僅有10%-15%發(fā)生肺癌[31]，而有10%-15%的肺癌發(fā)生于非吸煙者中。顯然，對(duì)肺癌致癌物的易感性存在個(gè)體差異，肺癌的發(fā)生并非完全由環(huán)境接觸因素所決定。肺癌家族聚集現(xiàn)象的存在提示遺傳易感性可能是一非環(huán)境接觸因素。

圖 1 肺癌家族聚集性的森林圖Fig 1 Forrest plot of lung cancer risk associated with family history of lung cancer

圖 2 肺癌家族聚集性的倒漏斗圖Fig 2 Funnel plot of lung cancer risk associated with family history of lung cancer

表 3 不同類別分層肺癌家族史與肺癌的關(guān)系Tab 3 OR and 95% CI of lung cancer risk associated with family history of lung cancer in different categories

某種疾病的家族聚集性是提示存在一個(gè)致病遺傳組分的第一個(gè)證據(jù)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)先證家系一級(jí)親屬患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，為對(duì)照組的1.88倍。但是不能單純的把1.88倍的肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)完全歸因于惡性腫瘤家族史，因?yàn)槌藧盒阅[瘤家族史外其他因素如共同的生活環(huán)境、家系結(jié)構(gòu)等在肺癌的發(fā)生中也可能起到了作用，而且在進(jìn)行病例對(duì)照研究時(shí)這些作用不太可能通過(guò)匹配的方法達(dá)到完全消除。另外在研究肺癌家族聚集性時(shí)吸煙是需要重點(diǎn)考慮的一個(gè)因素，因?yàn)槲鼰熢诜伟┌l(fā)生中的作用要大于肺癌家族史本身，因此在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中我們對(duì)吸煙這個(gè)因素進(jìn)行了分層分析，非吸煙先證者一級(jí)親屬患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的1.42倍；而吸煙先證者一級(jí)親屬患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的1.73倍，較非吸煙者高。吸煙和家族史相互作用，使有雙重特質(zhì)的人群（家族史陽(yáng)性的吸煙者）具有高度的肺癌風(fēng)險(xiǎn)性。分層分析的結(jié)果顯示先證家系中雙親患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)性明顯增加，該分層分析的結(jié)果穩(wěn)定性較好，各研究結(jié)果間不存在明顯異質(zhì)性，同時(shí)每個(gè)病例只有一對(duì)雙親，不受家系結(jié)構(gòu)的影響；先證家系中兄弟姐妹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組一級(jí)親屬的1.92倍，雖然該層次研究結(jié)果也不存在明顯異質(zhì)性，但其受家系結(jié)構(gòu)（不同家系中兄弟姐妹的個(gè)數(shù)不同）的影響較為嚴(yán)重，其結(jié)果的穩(wěn)定性可能受到一定的影響；女性和男性肺癌先證者一級(jí)親屬患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)性分別是對(duì)照組中女性和男性一級(jí)親屬的1.89倍和1.99倍。提示先證家系中男性親屬可能更容易受肺癌家族史的影響，但由于家系結(jié)構(gòu)的影響，其結(jié)果穩(wěn)定性也受到影響。在不考慮家系結(jié)構(gòu)對(duì)結(jié)果穩(wěn)定性影響的情況下，肺癌先證家系中男性親屬患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)性最高（為對(duì)照組的1.99倍），原因可能為肺癌先證家系中男性親屬吸煙者較多，該吸煙因素增加了患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

分析肺癌家族聚集性的原因可能有以下幾種解釋：①造成肺癌危險(xiǎn)的一個(gè)遺傳組分；②家族成員中共有的環(huán)境危險(xiǎn)因素如吸煙等；③影響家族危險(xiǎn)因素特征的家族結(jié)果（如家系大小和年齡構(gòu)成）在病例組和對(duì)照組不同。該研究對(duì)上述造成肺癌家族聚集性的原因進(jìn)行了分層分析，分析結(jié)果在平衡環(huán)境因素和家系結(jié)構(gòu)的影響后提示造成肺癌一個(gè)遺傳組分的存在。

通過(guò)該項(xiàng)研究我們可以看到，除了環(huán)境接觸因素外遺傳因素在肺癌發(fā)生過(guò)程中起到了一定的作用，但遺傳因素是如何發(fā)生作用的呢？一般認(rèn)為，慢性?。ㄈ缒[瘤）的遺傳屬于多基因遺傳，肺癌的遺傳并非肺癌的本身，而是個(gè)體對(duì)肺癌的遺傳易感性。它的遺傳方式并不符合孟德爾單基因遺傳的遺傳規(guī)律，而是屬于多基因遺傳（多因子遺傳），即多個(gè)微小效應(yīng)的基因，在某個(gè)或某些環(huán)境因子的作用下產(chǎn)生一個(gè)總效應(yīng)從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[32]。但是，要想證實(shí)肺癌是一個(gè)遺傳性疾病最直接的證據(jù)是找出導(dǎo)致肺癌發(fā)生的突變基因。那么在肺癌的遺傳方式中是否存在一個(gè)決定肺癌遺傳的主基因呢？近來(lái)的一項(xiàng)研究[33]發(fā)現(xiàn)肺癌中可能存在這樣的一個(gè)基因座，它在肺癌發(fā)生的遺傳因素中起了重要的作用，但還需要更多的研究結(jié)論予以證實(shí)。

從病例對(duì)照研究的角度來(lái)看，進(jìn)行肺癌家族聚集性的研究存在一定的優(yōu)勢(shì)，該方面的研究基本可以消除回憶性偏倚。因?yàn)閷?duì)研究人群進(jìn)行調(diào)查時(shí)，對(duì)于惡性腫瘤家族史有無(wú)的回答往往比較肯定，同時(shí)也可以查詢當(dāng)?shù)啬[瘤發(fā)病登記處的登記得以證實(shí)。回憶性偏倚是影響病例對(duì)照研究結(jié)果的一個(gè)重要因素，該方面的研究基本消除了回憶性偏倚，使得系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)論更為可靠。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)也存在一定的缺陷，即未分層分析前各研究之間存在明顯的異質(zhì)性，盡管這種異質(zhì)性可以通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法加以修正，但是它對(duì)于結(jié)論的影響程度是很難估計(jì)的，而且研究之間的異質(zhì)性也不大可能通過(guò)因素調(diào)整達(dá)到完全消除。