帕羅西汀、阿普唑侖單一及早期聯(lián)合使用治療驚恐障礙的對照研究

劉海軍 高志俊

驚恐障礙 (Panic Disorder)是一類反復(fù)出現(xiàn)驚恐發(fā)作,伴有發(fā)作間期的預(yù)期焦慮(恐怖再次發(fā)作)、害怕發(fā)作的嚴(yán)重后果,并導(dǎo)致回避性行為的精神障礙[1],據(jù)河北省 2004精神疾病流行學(xué)調(diào)查,其患病率為 3.96‰,成為河北省精神障礙的常見疾病[2-4]。人們已認(rèn)識到驚恐障礙是一種嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題,對此病的治療也成為國內(nèi)外研究的熱點。藥物治療是一種重要的治療手段,其中有關(guān)苯二氮卓類(BZDs)和選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)藥物治療該病的大量臨床報道顯示[5-11],這兩類藥物對治療驚恐障礙有明顯療效。但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)兩類藥物在單獨使用時存在不同缺陷,同時發(fā)現(xiàn)兩類藥早期合用能克服這些缺陷,本研究將帕羅西汀與阿普唑侖進行臨床分組治療,觀察單一與早期聯(lián)合應(yīng)用的治療效果,以評價阿普唑侖、帕羅西汀早期聯(lián)合使用治療驚恐障礙急性期的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 選自 2008年 1月～ 2009年 12月在河北省唐山市第五醫(yī)院精神科門診就診的驚恐障礙首發(fā)患者共 90例。入組標(biāo)準(zhǔn):符合 CCMD-3驚恐障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn),所有病例必須為既往未曾服用過抗抑郁劑及苯二氮卓類藥物,年齡 20～60歲,入組前 2周內(nèi)完全性驚恐發(fā)作 2次;排除標(biāo)準(zhǔn):非原發(fā)性驚恐障礙,17項 HAM D抑郁量表總分＞16分;不適宜應(yīng)用研究藥物者,如高自殺危險、尿潴留、青光眼、嚴(yán)重軀體疾病、妊娠或哺乳、藥物過敏等;有影響療效分析情況者,如 l2周內(nèi)曾接受 ECT、鋰鹽、曾經(jīng)反復(fù)接受行為和暴露療法治療等。

依照其就診順序的位次按隨機數(shù)字法(按照就診順序標(biāo)為 1、2、3…… ,再按隨機數(shù)字表對照其標(biāo)號分為 3組)。 共入組 90例患者,阿普唑侖組、帕羅西汀組和兩者合用組各 30例。 阿普唑侖組男 14例,女 16例 ,平均年齡 36.6±12.5歲,平均病程 6.3±1.2月;帕羅西汀組男 13例,女 17例,平均年齡 35.2± 10.9歲 ,平均病程 5.9± 1.1月;合用組 男 14例,女16例,平均年齡 35.9±11.2歲,平均病程 6.1±1.1月。入組前 3組年齡、性別、病程及 PASS評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)?；颊咧橥?。

最終 83例完成,脫落 7例:阿普唑侖組 1例失訪,2例出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)(頭暈、無力 )而住院治療;帕羅西汀組 1例失訪,1例入院治療;合用組 1例停藥,1例合并軀體疾病。脫落者不計入最終統(tǒng)計分析。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 帕羅西汀組:第 1周 10mg/d,第 2周加倍,自第 3周起根據(jù)病情調(diào)整劑量,最高不超過 60mg/d;阿普唑侖組:初始劑量 0.8mg/d,1周內(nèi)漸增至治療量,最高不超過 2.4mg/d;合用組第 1周帕羅西汀 10mg/d,第 2周加倍至20mg/d,維持至第 4周,自第 4周后根據(jù)病情調(diào)整藥量,同時在治療開始即合用阿普唑侖 0.8mg/d固定劑量至第 4周末開始逐漸減量直至停用。研究期間有嚴(yán)重失眠者給予唑吡坦對癥治療,每次 10mg,每周最多使用 3次。允許合用治療軀體疾病的藥物,但必須在研究期間保持用藥的種類和劑量不變,不合用其它精神藥物。

1.2.2 量表評定 采用驚恐癥狀評定量表(Panic Associated Symptom Scale,PASS)、漢密爾頓焦慮量表 (HAM A)、漢密爾頓抑郁量表 (HAM D17項)評價療效,副反應(yīng)量表(TESS)評定不良反應(yīng)。 分別于 治療開始、治療 1、2、4、8、12周末各評定 1次。量表評定員均由經(jīng)培訓(xùn)的精神科醫(yī)師擔(dān)任,評定員間一致性好。 PASS評定一致率 R=0.88(在研究之初由研究者指導(dǎo)被試將研究期間每次的驚恐發(fā)作記錄在日記卡形式的驚恐發(fā)作問卷中)。

1.2.3 療效評估 以患者自我報告及醫(yī)生晤談發(fā)現(xiàn)為依據(jù)分為 4級,痊愈:驚恐完全或基本不再發(fā)作,社會適應(yīng)良好;顯進:感覺明顯改善 ,可偶有驚恐發(fā)作,但其發(fā)作頻度明顯減少;進步:病情較前改善;無效:癥狀無變化或惡化。

1.2.4 實驗室檢查 于治療前、治療開始后每月檢查 1次,包括血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等大生化檢查,如發(fā)現(xiàn)異常按需復(fù)查。

1.3 統(tǒng)計方法 微機在 SPSS 13.0下建立數(shù)據(jù)庫,進行一般資料描述,卡方檢驗和 t檢驗。實驗室數(shù)據(jù)主要采用描述性分析,并參考正常值范圍判定異常的臨床意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組 PASS、HAM A及 HAM D評分比較

2.1.1 3組治療前 PASS總分比較,差異均無顯著性 (P均＞0.05);組內(nèi)比較:治療后 3組 PASS總分在治療不同時間均顯著下降(P＜0.05或 P＜0.01);組間比較:阿普唑侖組及合用組在第 1周時較帕羅西汀組就出現(xiàn)明顯改變(P＜0.05),第 2周時出現(xiàn)極顯著改變(P＜0.01),但從第 8周開始 3組間 PASS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均＞ 0.05),見表 1。

表1 兩組治療前后 PASS總分比較 (±s)

表1 兩組治療前后 PASS總分比較 (±s)

注:與治療前比較,*P＜0.05,**P＜0.01;組間比較,△P＜0.05,△△P＜0.01,下同

時間(周) ①阿普唑侖組(n=27) ②帕羅西汀(n=28) ③合用組(n=28)t(①-②)t(①-③)t(②-③)14.1± 3.3 13.9± 3.7 14.2± 3.1 0.2112 0.1158 0.3446 1 10.2± 2.1* 13.1± 3.2 10.1± 2.5* 3.9577△ 0.1603 3.9092△2 7.3± 1.2** 12.4± 3.5 7.1± 3.3** 7.1738△△ 0.2965 5.8300△△4 6.4± 2.3** 9.1± 1.8* 6.3± 3.5** 4.8581△ 0.1247 3.7645△8 4.2± 2.5** 3.7± 3.8** 3.6± 3.2** 0.5742 0.7729 0.1065 12 2.1± 2.5** 2.2± 2.7** 2.0± 2.3** 0.1423 0.1544 0.2983 0

表2 兩組治療前后 HAM A評分比較(±s)

表2 兩組治療前后 HAM A評分比較(±s)

時間(周) ①阿普唑侖組(n=27) ②帕羅西汀(n=28) ③合用組(n=28)t(①-②)t(①-③)t(②-③)25.7± 7.1 28.1± 5.6 27.4± 6.2 1.3946 0.9468 0.4433 1 15.6± 3.2* 26.5± 4.2 14.3± 2.7* 10.796△△ 1.6305 12.929△△2 13.3± 2.1* 24.7± 3.0 11.9± 3.2** 16.269△△ 1.9106 15.441△△4 12.6± 1.9* 15.1± 1.7* 12.5± 2.1** 5.1467△ 0.1849 5.0920△8 9.2± 2.4** 9.3± 1.2** 8.7± 3.1** 0.1956 0.6671 0.9551 12 5.2± 2.3** 5.3± 2.1** 4.9± 1.9** 0.1684 0.5281 0.7473 0

2.1.2 3組治療前 HAM A評分及 HAMD評分比較 差異均無顯著性 (P均＞ 0.05);治療后 3組 HAM A評分及HAMD評分均顯著下降 (P＜0.05或 P＜0.01);阿普唑侖組及合用組 HAM A評分在第 1周時較帕羅西汀組就出現(xiàn)顯著改變(P＜0.01),從第 8周開始 3組間 HAM A總分(HAM D自第 4周開始)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05),見表 2和表3。

2.2 3組間療效比較 阿普唑侖組痊愈 16例 ,顯進 4例,進步 4例,無效 3例 ,治愈率 59.3%,有效率為 88.9%;帕羅西汀組分別為 17例,5例,3例和 3例,治愈率 60.7%,有效率89.3%;合用組為 17例,7例,2例,2例,治愈率 60.7%,有效率 92.9%,3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(i2=21.58,P＞0.05)。

表3 兩組治療前后 HAMD評分比較 (±s)

表3 兩組治療前后 HAMD評分比較 (±s)

時間(周) ①阿普唑侖組(n=27) ②帕羅西汀(n=28) ③合用組(n=28)t(①-②)t(①-③)t(②-③)11.8± 2.9 12.3± 3.3 12.1± 2.7 0.7098 0.3972 0.2482 1 8.5± 3.1* 11.7± 2.7 5.4± 2.9* 4.0866△ 3.8313△ 8.4133△△2 5.7± 3.4** 9.8± 3.1* 4.5± 2.7** 4.6742△ 1.4522 6.8219△△4 4.1± 2.6** 4.3± 2.0** 4.2± 1.7** 0.3204 0.1694 0.2015 8 4.1± 2.4** 4.0± 1.2** 4.2± 1.3** 0.1965 0.1930 0.5981 12 3.9± 3.0** 3.7± 2.3** 3.6± 2.4** 0.2780 0.4102 0.1591 0

2.3 不良反應(yīng)比較 阿普唑侖組副反應(yīng)發(fā)生分別為嗜睡,頭昏 ,乏力 10例,過度鎮(zhèn)靜 2例,便秘 1例 ,心悸 1例 ,總的不良反應(yīng)發(fā)生率為 51.9%,其中中重度反應(yīng)占 70%;帕羅西汀組副反應(yīng)發(fā)生分別為惡心 3例,厭食 2例,失眠 1例,視物模糊 1例,總的不良反應(yīng)發(fā)生率為 25%,中重度反應(yīng)占 25%(實驗室檢查轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)一過性輕度升高 1例)。合用組僅出現(xiàn)惡心 2例,頭痛 1例,頭昏 1例 ,總的不良反應(yīng)發(fā)生率為 14.3%,均為輕度反應(yīng)。

3 討 論

神經(jīng)生化功能異常在驚恐障礙的發(fā)病機制中起重要的因素[12],苯二氮卓類藥物通過興奮苯二氮卓受體而激動GABAa受體,氯離子通道打開 ,氯離子流入神經(jīng)元,細胞膜超極化,使去極化更困難,點燃率下降,該效應(yīng)在海馬和杏仁核能抗焦慮[13],起效較快。在本研究中顯示:阿普唑侖起效快,療效好,但可出現(xiàn)明顯的中重度不良反應(yīng),使病人的治療依從性降低;驚恐障礙患者急性期的治療達 2～3個月,據(jù)專家的建議其遠期維持治療可達到 9～ 12個月[14],治療過程中長期應(yīng)用 BZDs,必將增加患者產(chǎn)生依賴性及耐受性的風(fēng)險;此外BZDs藥物減量時易發(fā)生戒斷反應(yīng),其戒斷癥狀類似于驚恐障礙[15],這又使得該藥的停藥或減量變得復(fù)雜。故已不作為治療驚恐障礙的首選藥物[16]。帕羅西汀作為 SSRI類中首先用于治療驚恐障礙的藥物,通過增加突觸前膜 5-HT釋放和突觸后膜 5-HT1A受體功能改善焦慮和抑郁,目前已成為臨床治療驚恐障礙的一線用藥 ,與 BZDs藥物相比 ,不良反應(yīng)少而且程度輕[17],不產(chǎn)生依賴性和耐受性,可作為治療驚恐障礙的長期用藥,但缺點在于起效緩慢(3～ 4周),要達到全面起效需要更長時間,在本研究中帕羅西汀組到第 4周時才出現(xiàn)明顯改善。驚恐障礙患者在就診時其癥狀已經(jīng)明顯影響社會功能造成痛苦(嚴(yán)重者有自殺傾向),所以治療必須采取既安全又能快速起效的措施。阿普唑侖與帕羅西汀藥理作用不同,兩者連用有強化療效的作用[13]。本研究中合用時兩類藥物均可采用低劑量用藥,使各自劑量相關(guān)性藥物不良反應(yīng)明顯減少,合用時低劑量的阿普唑侖雖然也可能引起相關(guān)不良反應(yīng),但其發(fā)生率和嚴(yán)重程度均明顯低于單用;同時所有合用組治療結(jié)束后均已停用阿普唑侖,不會涉及到長期使用 BZDs藥物引起的依賴性、耐受性、戒斷反應(yīng)及其它相關(guān)不良反應(yīng)問題;此外,阿普唑侖主要經(jīng)肝藥酶 CYP3A4代謝,不會顯著誘導(dǎo)肝藥酶 (CYPs)合成,帕羅西汀僅抑制肝藥酶 CYP2D6,兩藥合用對彼此的體內(nèi)藥代動力學(xué)沒有影響。合用組起效更快、副反應(yīng)更低。與國外報道大致相同[18]。樣本量較小、所選病例均為首發(fā)患者不具有代表性是本研究不足之處。

綜上所述,驚恐障礙急性期治療早期聯(lián)合應(yīng)用帕羅西汀與阿普唑侖快速,安全 ,高效,優(yōu)于單一使用,可取得良好的抗驚恐效果。

[1]American Psychiatry Association.Panic Disorder Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.Fourth Edition[M].Psychiatry Association American.Washington D C,1994:397-403

[2]韓彥超,粟克清,崔利軍,等.河北省驚恐障礙的現(xiàn)況調(diào)查 [J].中華流行病學(xué)雜志,2007,28(9):837-839

[3]栗克清,崔澤,崔利軍,等.河北省精神障礙的現(xiàn)況調(diào)查 [J].中華精神科雜志,2007,40:1-5

[4]黃悅勤.我國精神障礙流行病學(xué)研究現(xiàn)狀 [J].中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2008,9(5):445-446

[5]劉小花,季林影,劉佩云.舍曲林和氯丙咪嗪治療 68例驚恐障礙的療效比較 [J].海峽藥學(xué),2009,21(5):122-125

[6]施慎遜.氟伏沙明的臨床應(yīng)用概況 [J].四川精神衛(wèi)生,2002,15(4):248-250

[7]黃流清,黃繼忠.抗抑郁藥氟西汀的臨床新用途 [J].國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊,2002,29(1):28-31

[8]孫建英,櫬彼晃.帕羅西汀治療驚恐障礙 84例臨床資料分析 [J].中國心理衛(wèi)生雜志,2000,14(5):348-351

[9]楊海晨,高歡,余常紅.西酞普蘭治療驚恐障礙對照研究[J].山東精神醫(yī)學(xué),2006,19(3):186-187

[10]伊茂森,李文紅.驚恐障礙的藥物治療 [J].濱卅醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2000,23(2):203-204

[11]王欣,劉新民.驚恐障礙的病因及治療進展 [J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2008,13(1):25-30

[12]沈漁村.精神病學(xué) [M].4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2002:457-460

[13]喻東山,高振中.精神科合理用藥手冊 [J].南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2005,8:373-396

[14]郝偉.精神科疾病臨床診療規(guī)范教程 [J].北京:北京大學(xué)出版社,2009:336-338

[15]Kloin E,Colin V,Stalk J,et al.Alprazolam withdrawal in Ptients with panic disorder and generalized anxiety disorder:v ulnerabihty and effect of carbamazepine[J].Am J Psychiatry,1994(5):1760-1766

[16]何筱衍,李春波.焦慮障礙軀體癥狀的臨床研究進展 [J].中國全科醫(yī)學(xué),2008,11(9):774-776

[17]付崇銘,唐濟生.驚恐障礙治療藥物的副作用和治療依從性 [J].中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué),1999,8(3):237-239

[18]T A JMA O.Recent trends in phamacotherapy for anxiety disorders[J].Nihou Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi,2004,24(3):133-136