喹硫平單藥及合并碳酸鋰治療躁狂發(fā)作的臨床對(duì)照研究

嚴(yán)保平 孫建華 趙素銀 蘇順英 王 健

抗精神病藥物已經(jīng)越來(lái)越多地用于雙相障礙的治療。在 歐洲,抗精神病藥物在多數(shù)患者中被用作治療躁狂的一線藥物,美國(guó)精神病協(xié)會(huì)[1]修定的雙相障礙治療指南中也明確推薦,鋰劑與抗精神病藥物的適度聯(lián)合可作為重度躁狂發(fā)作的一線用藥。而非典型抗精神病藥物比傳統(tǒng)抗精神病藥物的不良反應(yīng)輕,并且效果比較理想,越來(lái)越多的受到親睞[2]。喹硫平是一種二苯二氮卓類衍生物,是繼氯氮平、利培酮和奧氮平后的第 4個(gè)非典型抗精神病藥物,對(duì)心境障礙有較好療效,且不良反應(yīng)少、依從性高[3]。本研究探討奎硫平單藥治療及聯(lián)合碳酸鋰治療雙相Ι型障礙躁狂發(fā)作的臨床療效與安全性,筆者進(jìn)行相關(guān)臨床對(duì)照研究,為臨床醫(yī)生的合理用藥提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 來(lái)自 2008年 6月～ 2009年 6月在我科確診的住院患者,由精神科中級(jí)以上職稱的醫(yī)師組成的研究小組復(fù)核,復(fù)核由 2名醫(yī)師完成,診斷無(wú)爭(zhēng)議,均符合 DSM-Ⅳ關(guān)于雙相Ι障礙躁狂發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn):年齡 18～ 65周歲,性別不限,入組時(shí) Young氏躁狂評(píng)定量表(YM RS)總分必須≥20分。入組前 28天未使用氯氮平治療,隨機(jī)當(dāng)日未服用喹硫平及碳酸鋰之外的抗精神病藥物或心境穩(wěn)定劑;隨機(jī)前 1個(gè)注射間歇內(nèi)未注射長(zhǎng)效抗精神病藥;患者無(wú)嚴(yán)重軀體疾病史,生命體征、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和心電圖檢查提示受試者身體健康,無(wú)酒、藥依賴史,女性患者非孕婦及哺乳期;并排除有影響療效分析情況者,如曾接受系統(tǒng)的心理治療、28天內(nèi)曾接受ECT治療者;在入組前必須簽署知情同意書,符合河北省第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并得到批準(zhǔn)。共入組患者 64例,入組前以就診先后順序排序,用隨機(jī)數(shù)碼表將患者隨機(jī)分為喹硫平單藥治療組(32例)和喹硫平聯(lián)合治療組(32例),兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),見(jiàn)表 1。

表1 兩組患者一般資料比較 (±s,n=32)

表1 兩組患者一般資料比較 (±s,n=32)

年齡(歲)病程(月)男:女單藥治療組 33.3±10.9 22.6± 25.1 15:17聯(lián)合治療組 31.9±11.9 20.3± 29.8 16:16

1.2 方法 采用開放性研究,所有藥物均為自費(fèi) ,喹硫平(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn),商品名:思瑞康,規(guī)格:50mg/片,100mg/片,200mg/片 )起始劑量為 100mg/d,在 1周內(nèi)加量至≥400mg/d,但不超過(guò) 800mg/d。之后視病情調(diào)整劑量,劑量范圍 400～ 800mg/d。日最高劑量不超過(guò) 800mg,分早、晚 2次口服。碳酸鋰(湖南千金湘江制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格:250mg/片 ),起始劑量為 500mg/d,之后視病情調(diào)整劑量 ,并保證血清鋰濃度在 0.8～ 1.2mmol/L之間。劑量范圍 500～2000mg/d,最大劑量 2000mg/d,分早、晚 2次口服。治療期間若失眠明顯,可聯(lián)用苯二氮卓類藥物治療,最長(zhǎng)不能超過(guò) 14天,連續(xù)應(yīng)用不超過(guò) 7天,并且不超過(guò)勞拉西泮 4mg/d的等效劑量。兩組療程均為 4周。采用楊氏躁狂量表(YMRS)及臨床大體印象量表(CGI)于治療前及治療第 1、2、3、4周末各評(píng)定療效 1次。采用不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定不良反應(yīng),亦于治療第 1、2、3、4周末各評(píng)定 1次。評(píng)定者一致性檢驗(yàn) Kappa值=0.82。以 YM RS減分率評(píng)定療效,減分率≥75%為基本痊愈,≥50%為顯著進(jìn)步,≥25%為好轉(zhuǎn),＜25%為無(wú)效。并于治療前及治療第 4周末分別進(jìn)行血、尿常規(guī),肝,腎功能,甲狀腺功能,心電圖及腦電圖檢查。

1.3 數(shù)據(jù)處理 將所得資料建立數(shù)據(jù)庫(kù),以 SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行i2檢驗(yàn)和 t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 提前中止情況 喹硫平組有效病例 31例,脫落 1例,因服藥依從性差脫落。喹硫平合并碳酸鋰組有效病例 30例,脫落 2例,1例因不能耐受惡心等不良反應(yīng)脫落,1例因療效差,病情明顯加重脫落。

2.2 臨床療效 治療第 4周末,喹硫平組痊愈率 83.9%,有效率 93.5%,喹硫平合并碳酸鋰組痊愈率 83.3%,有效率93.3%。經(jīng)i2檢驗(yàn),兩組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (i2=1.342,P＞ 0.05),見(jiàn)表 2。

表2 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.3 兩組藥物 YM RS總分的比較 兩組病人的平行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),在組內(nèi)治療后第 4周末的 YM RS量表總分低于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞ 0.01),且兩組間治療前及治療后第 1、2、3、4周末的 YM RS總分均無(wú)顯著性差異(P＞ 0.05)。兩組間隨著治療時(shí)間的延續(xù) YM RS總分均呈持續(xù)性下降,尤以治療第 1、2周末下降較為明顯,見(jiàn)表 3。

表3 兩組治療前后 YM RS總分的變化(±s)

表3 兩組治療前后 YM RS總分的變化(±s)

組 別 治療前 1周末 2周末 3周末 4周末單藥治療組 (n=31)35.16± 5.797 22.87± 6.546 14.10± 7.318 9.23± 7.727 5.77±7.839聯(lián)合治療組 (n=30)36.53± 5.111 24.03± 6.557 13.83± 6.732 8.70± 6.889 5.70±6.678 t 0.978 0.691 0.150 0.282 0.037 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 兩組藥物 CGI-I的比較 兩組病人的平行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),在組內(nèi)治療后第 4周末的 CGI-I量表總分明顯低于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.01),并且隨著治療時(shí)間的延續(xù)兩組均呈持續(xù)性下降。兩組間治療前及治療后第 1、2、3、4周末的 CGI-I總分均無(wú)顯著性差異(P＞ 0.05),見(jiàn)表 4。

表4 兩組治療前后 CGI-I總分的變化(±s)

表4 兩組治療前后 CGI-I總分的變化(±s)

組 別 治療前 1周末 2周末 3周末 4周末單藥治療組 (n=31)4.97± 0.795 3.87± 0.806 2.97± 0.752 2.39± 0.803 1.68±0.945聯(lián)合治療組 (n=30)5.00± 0.743 4.00± 0.643 2.90± 0.759 2.20± 0.714 1.57±0.858 t 0.152 0.695 0.363 0.974 0.476 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.5 不良反應(yīng)評(píng)定(TESS量表評(píng)定)兩組藥物間的不良反應(yīng)不同,包括因不能耐受不良反應(yīng)脫落的患者,按兩組各統(tǒng)計(jì)出現(xiàn)的例數(shù),喹硫平組總的不良反應(yīng)發(fā)生率 61.3%,主要為心動(dòng)過(guò)速 9例(29.0%),口干 5例(16.1%),便秘 3例(9.7%),嗜睡、肌強(qiáng)直、頭暈和暈厥及心電圖輕度異常各 2例(6.5%),血象輕度異常(WBC降低)、惡心嘔吐、體重增加、甲狀腺功能異常各 1例(3.2%)。喹硫平合并碳酸鋰組的不良反應(yīng)發(fā)生率 87.1%,主要為惡心嘔吐 10例 (32.3%),震顫 8例(25.8%),便秘 7例 (22.6%),頭暈和暈厥 6例 (19.4%),嗜睡、口干、心動(dòng)過(guò)速各 5例(16.1%),心電圖輕度異常 2例(6.5%),肝功能輕度異常、肌強(qiáng)直及甲狀腺功能輕度異常各 1例(3.2%)。從嚴(yán)重程度上 ,除喹硫平合并碳酸鋰組出現(xiàn) 1例嚴(yán)重的惡心、嘔吐外,均為輕度不良反應(yīng) ,兩組副反應(yīng)比較,喹硫平合并碳酸鋰組明顯高于喹硫平組,兩組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (i2=5.391,P ＜0.05)。

2.6 兩組藥物劑量的比較 兩組病人的平行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用喹硫平的平均劑量,在 4周末要明顯高于 1周末,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),兩組間比較,單藥治療組要明顯高于聯(lián)合治療組(P＜0.05),見(jiàn)表 5。同時(shí)聯(lián)合治療組,碳酸鋰的平均劑量為:1周末 1291.67± 237.47mg,4周末 1483.33±252.00mg。差異同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 61例病人總的喹硫平平均劑量為:1周末 455.74± 80.67mg,4周末 617.21±112.87mg,差異同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表5 兩組藥物劑量(喹硫平)的比較(±s)

表5 兩組藥物劑量(喹硫平)的比較(±s)

組 別 1周末 (mg)4周末(mg)單藥治療組(n=31)490.32±83.09 670.97±93.79聯(lián)合治療組(n=30)420.00±61.03 561.67±104.78 t 3.756 4.296 P＜0.05 ＜0.05

3 討 論

躁狂發(fā)作是一種常見(jiàn)的精神疾病,美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第 4版 (DSM-Ⅳ )將躁狂發(fā)作歸為雙相Ι型障礙。雙相Ι型障礙的終生發(fā)病率大體在 0.08%～ 3.38%[4]。目前認(rèn)為躁狂發(fā)作的發(fā)生機(jī)制主要是中樞多巴胺功能亢進(jìn)及在 5-HT功能低下基礎(chǔ)上的去甲腎上腺素功能亢進(jìn)、α1受體超敏[5]。喹硫平可與多巴胺(DA)的 D1、D2和 5-HT2A等多受體結(jié)合,它對(duì) 5-HT2A受體親和力高于對(duì) D1、D2受體,5-HT/DA受體之比為 2,故錐體外系反應(yīng)輕和升高催乳素反應(yīng)不明顯;阻滯 H1和腎上腺素受體 α2,故有很好的鎮(zhèn)靜作用,那么喹硫平對(duì)心境障礙的作用與其對(duì) 5-HT系統(tǒng)有關(guān)[6]。本研究顯示喹硫平治療雙相Ι型障礙躁狂發(fā)作的 4周末臨床總有效率為 93.5%,而聯(lián)合鋰鹽治療躁狂發(fā)作的 4周末臨床總有效率為 93.3%,說(shuō)明無(wú)論是喹硫平單藥治療躁狂發(fā)作還是聯(lián)合鋰鹽,對(duì)躁狂發(fā)作均有明顯的療效,且兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。同時(shí)無(wú)論是喹硫平單藥組還是聯(lián)合鋰鹽治療組,在治療的第 1、2、3、4周末,YM RS及 CGI評(píng)分均呈持續(xù)性下降,尤以治療第 1、2周末下降較為明顯 ,兩組之間的比較,無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。結(jié)果證實(shí),無(wú)論是單藥還是聯(lián)合治療組,對(duì)躁狂發(fā)作均有明顯的的療效,并在 2周內(nèi)迅速起效,且兩組之間無(wú)明顯差異。同時(shí)在不良反應(yīng)方面,喹硫平組明顯低于聯(lián)合治療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(i2=5.391,P＜0.05)。聯(lián)合治療組常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心嘔吐、震顫、便秘、頭暈和暈厥、嗜睡、口干、心動(dòng)過(guò)速等,而喹硫平組的常見(jiàn)不良反應(yīng)為心動(dòng)過(guò)速、口干、便秘等,結(jié)果證實(shí),單藥組出現(xiàn)的不良反應(yīng)少,安全性高于聯(lián)合治療組。另一方面,在喹硫平的用藥劑量上,單藥組平均劑量高于聯(lián)合治療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),證實(shí)治療雙相Ι型障礙躁狂發(fā)作,喹硫平的治療劑量要高于聯(lián)合碳酸鋰治療的劑量。同時(shí)喹硫平治療躁狂發(fā)作的第 4周末平均劑量約為 617.2mg(617.21±112.87mg),這與國(guó)外推薦的治療急性躁狂發(fā)作的劑量為 600mg/d相似[7]。

本研究證實(shí),無(wú)論是喹硫平單藥治療躁狂發(fā)作,還是聯(lián)合碳酸鋰治療,均起效迅速,快速緩解癥狀,療效肯定。但單用喹硫平不良反應(yīng)較小,安全性高,在臨床上治療雙相Ι型障礙躁狂發(fā)作的急性發(fā)作時(shí)值得推廣。另外本研究的不足之處為開放性研究 ,不能做到盲法,樣本量還不夠大,并且為急性期治療,在維持治療方面的證據(jù)不足,值得進(jìn)一步研究。

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