生物蛋白膠罌粟堿緩釋物對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的作用

張金男,于 瑩,高宇飛,于偉東,李東原,房曉萱,劉乃杰,李 淼,趙叢海*

(1.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)外科,吉林長春 130033;2.吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)外科)

生物蛋白膠罌粟堿緩釋物對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的作用

張金男1,于 瑩2,高宇飛1,于偉東1,李東原1,房曉萱1,劉乃杰1,李 淼1,趙叢海1*

(1.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)外科,吉林長春 130033;2.吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)外科)

*通訊作者

腦血管痙攣(CVS)是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的嚴重并發(fā)癥,是此類患者致殘率和病死率居高不下的主要原因之一,其發(fā)生率可高達70%[1]。近年來研究表明給藥方式不同對預后影響巨大。我們隨機選取2005年9月-2007年6月間我科收治的前循環(huán)動脈瘤患者51例,在既往實驗的基礎上用自制的罌粟堿緩釋物,置于手術后載瘤動脈周圍,取得了較好的效果,現(xiàn)對生物蛋白膠罌粟堿緩釋物對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的作用機制研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2005年9月-2007年6月間我科收治的前循環(huán)動脈瘤患者51例分為:①局部治療組,26例,男 12例,女14例,年齡31-67歲,平均(47+12)歲;常規(guī)對照組,25例,男10例,女15例,年齡33-68歲,平均(46+11)歲。臨床表現(xiàn):患者均因劇烈頭痛,嘔吐,頸項強直,意識不清等癥狀入院。

1.2 人院時Hunt-Hess分級 ①局部治療組26例,I級2例,Ⅱ級3例,Ⅲ級15例,Ⅳ級6例。 ②常規(guī)對照組25例,I級3例,Ⅱ級7例,Ⅲ級10例,Ⅳ級5例。由于目前臨床上對Hunt-Hess分級Ⅴ級患者不建議采取手術治療,所以未納入本實驗。影像學檢查全部患者人院時CT檢查均發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦室內(nèi)出血。

1.3 改良Fisher分級 ①局部治療組Ⅱ級8例,Ⅲ級13例,Ⅳ級5例。②常規(guī)對照組,Ⅰ級2例,Ⅱ級8例,Ⅲ級9例,Ⅳ級6例?；颊呔邮蹸T動脈血管成像(CTA)檢查,發(fā)現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)動脈瘤。

1.4 治療 患者均在急性期(72小時內(nèi))行動脈瘤夾閉手術,術中清除腦池中的積血并反復用罌粟堿溶液沖洗;術后常規(guī)對照組給予神經(jīng)外科手術后基礎治療,并輔以硫酸鎂及高血壓、高血容量和血液稀釋治療。局部治療組在給予常規(guī)對照組治療基礎上于載瘤動脈周圍留置由國產(chǎn)生物蛋白膠(廣州倍秀,1.5 ml)與注射用罌粟堿(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司1 ml:30 mg)配置的自制罌粟堿緩釋物。具體配制方法為:使用以用生物蛋白膠主體膠溶液溶解主體膠,將5支30 mg/ml的鹽酸罌粟堿加熱濃縮為1.3 ml,加10%氯化鈣0.2 ml作為催化劑溶解液,用此溶解液溶解催化劑獲得催化劑溶液,將兩種溶液分別加入具有雙管的推液器中備用,這樣在生物膠罌粟堿混合劑中每1 ml將含有50 mg罌粟堿。

1.5 血管痙攣檢查方法 所有患者均在由相同醫(yī)生進行多次進行檢查,采用美國GE公司 ALT-3000型經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppter,TCD),患者取平臥位,用2.0MHz探頭,探測動脈瘤側(cè)顳窗的耳前區(qū),探側(cè)大腦中動脈(MCA)血流速度,同時與下頜角稍下方測得頸內(nèi)動脈顱外段(eICA)血流速度。檢查時間取在神經(jīng)外科手術前,術后1-7天、10天及兩周。并對比術前及術后患者的MCA血流速度變化及MCA/eICA變化情況。所有患者術后經(jīng)CT復查和血生化檢查排除腦積水,腦水腫,遲發(fā)出血,感染和水電介質(zhì)紊亂等因素。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS11.5統(tǒng)計分析軟件包,Hunt-Hess分級,改良Fisher分級比較采用秩和檢驗,TCD檢測顱內(nèi)血管血流速度比較利用重復測量的方差分析。以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 兩組間在術前Hunt-Hess分級、改良Fisher分級上差異無顯著性(P＞0.05),見表1、2。

表1 兩組間術前HHS分級比較

表2 兩組間術前改良fisher分級比較

2.2 MCA血流流速變化

局部治療組術后前2天,術后第14天與術前相比無明顯變化,術后3-7天,第10天與手術前比血流速度明顯增快,常規(guī)局部治療組術后第14天與術前比血流速度無明顯變化,術后1-7天,第10天與手術前相比血流明顯加快。

2.3 MCA/eICA變化情況

局部治療組術前、術后第14天與手術前相比MCA/eICA無明顯變化,術后3-7天,第10天與手術前比MCA/eICA值明顯升高。常規(guī)局部治療組術后第5天、第14天與手術前相比MCA/eICA值無明顯變化,術后1-4天、6-7天、第10天與手術前相比MCA/eICA明顯升高。

3 討論

腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS)是蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的嚴重并發(fā)癥,是SAH患者致殘率和病死率居高不下的主要原因之一[1],約有1 7%-40%的病人深受其害。即使使用最佳療法治療也會有15%-20%的病人因并發(fā)CVS而發(fā)生中風或死亡。目前臨床廣泛使用的Hunt-Hess分級及改良Fisher評分法是預測CVS的最準確及最廣泛使用的量表[2]。因此本研究選取分級無統(tǒng)計學差異的兩組患者進行比對研究。

罌粟堿作為一種經(jīng)典的解痙藥物早在上世紀初即廣泛應用于臨床[3,4],但這些方法存在如對血壓影響較大,明顯增加顱內(nèi)感染幾率等較嚴重的副作用并未廣泛推廣使用。而局部藥物緩釋治療通過多個實驗證實有效且副作用明顯低于上述幾種治療方法,已經(jīng)成為預防和治療CVS最有前途的方法之一。本實驗旨在利用現(xiàn)有條件通尋找一條預防和治療CVS新方法。醫(yī)用生物蛋白膠(BFG)又稱纖維蛋白膠(FibrinGlue),是神經(jīng)外科手術中常用的醫(yī)用器材。BFG吸收緩慢,在腦實質(zhì)內(nèi)基本吸收需14天[5]。隨著凝膠的吸收即可起到藥物局部釋放作用。故我們采用生物蛋白膠作為局部緩釋物的載體。BGF通常分為主體膠及催化劑兩部分,分別溶解貯存在一個雙管推液器內(nèi)。由于主體膠其中含有纖維蛋白,與罌粟堿混合后會發(fā)生凝固反應。而催化劑溶液中為氯化鈣,化學性質(zhì)穩(wěn)定,與罌粟堿不會發(fā)生化學反應。故將罌粟堿與催化劑溶液共同溶解于催化劑溶液中,經(jīng)計算后配制出本實驗中使用的生物膠罌粟堿混合劑,其中每1 ml生物蛋白膠含有50 mg罌粟堿。

目前TCD診斷血管痙攣雖無國際標準,但均采用MCA的血流速度作為最主要的觀測指標[6]。本研究以患者手術前,即發(fā)生CVS前血流速度為基礎,與術后不同時間的MCA流速進行比較,并同時分析了術前及術后不同時期MCA/eICA變化情況,力爭更為客觀評價CVS情況。

目前國內(nèi)外普遍觀點認為CVS發(fā)生的時間多在SAH后的3-14天,在4-12天時達到發(fā)展的最高峰。幾乎不發(fā)生于48小時內(nèi),也較少發(fā)生于出血后的2周后[7]。本實驗的TCD檢測也證實了無論是實驗組還是常規(guī)局部治療組,血流速度變化均呈現(xiàn)了明顯的時間特性,即在術后72小時以內(nèi)及14日以后血流速度與術前相比無明顯變化,而在這期間為血流速度明顯增快的時間段。但綜合比較局部治療組CVS的嚴重程度較常規(guī)局部治療組明顯下降。說明我們使用的自制罌粟堿緩釋物對CVS具有明確改善預后作用,而且具有成本低,副作用小的優(yōu)點。

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1007-4287(2010)07-1106-02

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2009-04-26)