殼聚糖在藥物微囊化及應(yīng)用中的研究進(jìn)展

白 穎,張海峰,王 瑋＊,金鄰豫

(1.河南大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室,河南 開封 475004;2.河南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院仿真實(shí)驗(yàn)室,河南 開封 475004)

殼聚糖在藥物微囊化及應(yīng)用中的研究進(jìn)展

白 穎1,張海峰1,王 瑋1＊,金鄰豫2

(1.河南大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室,河南 開封 475004;2.河南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院仿真實(shí)驗(yàn)室,河南 開封 475004)

殼聚糖;微囊;載體材料

藥物微囊化是指利用天然的或合成的高分子材料(囊材)將固體藥物或液體藥物(囊心物)包裹而形成貯庫型微型膠囊的過程。微囊也可以看成是微球中間有一個(gè)或多個(gè)微腔,在微腔內(nèi)包裹著藥物[1],微囊和微球可統(tǒng)稱為微粒制劑,為了便于文字表述,本文中均統(tǒng)一稱為微囊。藥物微囊化的進(jìn)展可分為幾個(gè)階段,20世紀(jì)70年代主要開發(fā)的是粒徑為5μm～2 mm的微囊,隨后發(fā)展的產(chǎn)品粒徑更小,這種載藥微粒能顯著提高藥物活性和生物利用度,目前的產(chǎn)品可將微粒導(dǎo)入到體內(nèi)特定靶部位而發(fā)揮療效。本文將就殼聚糖在載藥微囊的制備及殼聚糖載藥微囊的應(yīng)用情況進(jìn)行綜述。

1 殼聚糖的特性

微囊主要是由載體材料和藥物組成。載體材料也可簡(jiǎn)稱囊材,主要包括高分子材料、促進(jìn)溶解與吸收的促進(jìn)劑、控制藥物釋放的阻滯劑及穩(wěn)定劑等。理想的囊材應(yīng)具備的條件包括:應(yīng)具有良好的生理相容性,不產(chǎn)生過敏反應(yīng);與藥物有足夠的結(jié)合能力,具有較強(qiáng)的載藥性;與藥物不發(fā)生任何反應(yīng),能配伍,從而不影響藥物的藥理作用及含量測(cè)定;對(duì)人體組織具有一定的親和性以增強(qiáng)靶區(qū)域的滯留性,能保證載藥微囊實(shí)現(xiàn)緩釋、控釋釋藥,釋藥后具有良好的生物降解性,安全無毒地排出體外。

殼聚糖[2]是甲殼素經(jīng)強(qiáng)堿水解或酶解作用脫去乙酰基轉(zhuǎn)化而成的,它和甲殼素最主要的區(qū)別就是脫乙?；潭炔煌Ｋ且环N天然的陽離子聚合物,因?yàn)楹邪被扇苡谒峄蛩嵝匀芤?生物相容性好、無毒,具有生物黏附性;在體內(nèi)可被溶菌酶、胃蛋白酶等多種酶酶解,具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性;有促進(jìn)傷口愈合、降血脂、降膽固醇等生物活性;對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性吸附作用,可直接抑制腫瘤細(xì)胞,與抗癌藥合用可增強(qiáng)抗癌作用等。由殼聚糖的特性可看出,它是一種優(yōu)良的微囊化載體材料。

2 殼聚糖載藥微囊的制備

微囊化過程實(shí)際上是一個(gè)涂膜的過程,即將被涂膜的物質(zhì)分散至直徑以微米計(jì)的顆粒(滴)后,通過物理、化學(xué)方法在其周圍涂上一層高分子的薄膜。依據(jù)囊壁形成的機(jī)理和成囊條件,微囊制備方法大致可分為3類,即化學(xué)法、物理法和物理化學(xué)法。目前已報(bào)道有多種方法可以用來制備殼聚糖載藥微囊,以下為比較常用的制備方法。

2.1 單凝聚法

單凝聚法也叫沉淀法,利用的原理是降低殼聚糖的溶解度,使其沉淀析出,從而將藥物包裹而成囊。具體的制備過程是:將殼聚糖溶于含乳化劑的稀酸(一般選用醋酸)溶液中,在攪拌和超聲的條件下將沉淀劑(如硫酸鹽、磷酸鹽、硬脂酸鹽等)滴加進(jìn)殼聚糖酸溶液中,加入沉淀劑后繼續(xù)攪拌和超聲一定時(shí)間,將所得微囊洗滌、干燥即得成品。優(yōu)點(diǎn)是制備過程中不使用有機(jī)溶劑,有利于保持包封藥物的活性,且粒徑可控制到很小,可以用于黏膜給藥。缺點(diǎn)是因?yàn)橐话悴皇褂没瘜W(xué)交聯(lián)劑,藥物很容易擴(kuò)散至囊材外的水相,不僅包封率不高而且釋放速度也變得很快,無法實(shí)現(xiàn)長時(shí)效的緩釋;單組分的殼聚糖微囊在酸性溶液中會(huì)溶脹釋藥,包封藥物可能會(huì)在胃液中失去活性。Hejazi等[3]沒有將藥物直接分散在殼聚糖酸溶液后再沉淀,而是先以硫酸鈉為沉淀劑制備殼聚糖微囊后,再分散于藥物溶液中,結(jié)果發(fā)現(xiàn)包封率提高了60%。為控制釋放速度,Fwu-long等[4]以三聚磷酸鹽為沉淀劑制備出殼聚糖微囊后,通過在氨基上引用不同的功能基團(tuán)來進(jìn)行化學(xué)改性,發(fā)現(xiàn)可以達(dá)到理想的釋放效果,也可在得到微囊后再進(jìn)行交聯(lián),但必須控制交聯(lián)條件,否則藥物易被交聯(lián)到微囊上。

2.2 復(fù)凝聚法

復(fù)凝聚法是利用2種帶有相反電荷的高分子材料以陰陽離子間相互作用的形式交聯(lián)形成復(fù)合微囊,因?yàn)榇藭r(shí)體系接近等電點(diǎn)而使溶解度降低,微囊從溶液中沉淀析出。由于殼聚糖的酸溶液帶正電荷,因此可以選用任何帶負(fù)電荷的聚合物做復(fù)合囊材,目前最常用的是海藻酸鹽、明膠、酪蛋白等。與海藻酸鈉復(fù)合成囊的制備過程:將藥物溶于海藻酸鈉的溶液中,然后將其滴加至含CaCl2的殼聚糖酸溶液中,海藻酸鹽將變成不溶的海藻酸鈣而固化成微囊并與殼聚糖形成離子聚合體,使殼聚糖吸附在海藻酸鈣微囊的表面或進(jìn)入內(nèi)部。Bayomi等[5]首先將藥物溶解于殼聚糖(體積分?jǐn)?shù)為5%醋酸溶解)溶液中,在攪拌下,將配制的酪蛋白溶液緩慢加入上述藥液中,二者在p H=4.98的條件下凝聚析出,最后加入甲醛進(jìn)行交聯(lián)。采用復(fù)凝聚法制備載藥微囊時(shí),包封率和藥物釋放速率與兩種聚合物的濃度和交聯(lián)劑的用量有關(guān),微囊的粒徑隨聚合物濃度增加而增加,隨攪拌速度增大而減少。Munjeri等[6]以酰胺化果膠為聚陰離子材料采用復(fù)凝聚法得到了果膠-殼聚糖微囊,他們比較了固化液內(nèi)只含有CaCl2與含殼聚糖和CaCl2的結(jié)果,發(fā)現(xiàn)加入殼聚糖能有效地延緩藥物的釋放,達(dá)到控釋效果。復(fù)凝聚法的優(yōu)點(diǎn)是制備中可以不使用有機(jī)試劑及化學(xué)交聯(lián)劑,有利于保護(hù)藥物的活性;復(fù)合微囊可以實(shí)現(xiàn)在酸性環(huán)境中不釋放,而在中性環(huán)境下釋放藥物。缺點(diǎn)是工藝條件較難控制,只有當(dāng)復(fù)凝聚的兩種聚合物的電荷相等時(shí),才能獲得最大產(chǎn)率,此外由于所采用的材料大多都是天然高分子材料,各批材料本身存在差異,為實(shí)際控制增加難度。

2.3 乳化固化法

乳化固化法一般的制備方法是先用各種乳化方法制備不同類型的乳劑,然后除去溶劑使分散相固化而得微囊或微球。囊心物和囊材均為水溶性物質(zhì)時(shí),一般制備成W/O型乳液,再蒸去水分或通過對(duì)聚合物交聯(lián)來進(jìn)行固化。固化方法需根據(jù)聚合物的特點(diǎn)和具體用途來選擇。以殼聚糖為囊材時(shí)一般選擇化學(xué)交聯(lián)法即通過殼聚糖與戊二醛發(fā)生席夫反應(yīng)來進(jìn)行固化,也可采用水分蒸發(fā)法,但固化時(shí)間過長,包封率也不高。Perugini等[7]采用該法包封乙醇酸的研究表明,所包封的乙醇酸在15min內(nèi)會(huì)釋放出87%的量。當(dāng)采用戊二醛為交聯(lián)劑時(shí),親水性藥物將會(huì)均勻分散在殼聚糖微球中,而脂溶性藥物則被包封在殼聚糖微囊內(nèi)的各個(gè)小空腔內(nèi),釋藥時(shí)必須先擴(kuò)散至殼聚糖囊膜層內(nèi),再擴(kuò)散至囊外。何強(qiáng)芳等[8]通過改變交聯(lián)劑用量來控制微粒的骨架密度,縮短了成球時(shí)間,使包封率大大提升。本法的優(yōu)點(diǎn)是制備工藝簡(jiǎn)單易行,可通過控制交聯(lián)度來控制藥物釋放。缺點(diǎn)是使用化學(xué)交聯(lián)劑,會(huì)破壞藥物尤其是有生物活性藥物的活性,影響所制微囊的生物相容性及黏附性。Fwulong等[9]嘗試用一種天然的交聯(lián)劑京尼平(Genipin)植物藥來交聯(lián)殼聚糖微粒,同時(shí)也用戊二醛做交聯(lián)劑進(jìn)行比照,發(fā)現(xiàn)用京尼平交聯(lián)的微粒所引起的炎癥明顯比戊二醛低,降解速度也明顯較慢。

2.4 噴霧干燥法

噴霧干燥法是將要包封的藥物分散于聚合物溶液中,再以噴霧法將混合溶液噴入惰性氣流中,使液滴中的溶劑迅速蒸發(fā),將藥物包封于聚合物材料中。由于殼聚糖只溶解于弱酸水溶液,噴霧干燥時(shí)需選用較高的溫度才能使水分蒸發(fā)。He等[10]用噴霧干燥法制備了包裹 H2受體拮抗劑西咪替丁、法莫替丁和尼扎替丁的殼聚糖微囊,微囊?guī)д?以增強(qiáng)黏膜黏附性能,使之適合于鼻腔或胃腸道給藥并對(duì)與制備參數(shù)有關(guān)的微囊理化性質(zhì)及體外釋放特性進(jìn)行了研究。制備的微囊球形良好,粒徑分布均勻?？瞻孜⒛冶砻婀饣で?尤其當(dāng)交聯(lián)劑用量較少時(shí),含藥微囊呈球形且表面光滑。在殼聚糖的-NH2上連接其他功能基團(tuán),不僅能改變殼聚糖的水溶性及其在有機(jī)溶劑中的溶解性,還能改變其與藥物、細(xì)胞、組織之間的相互作用,提高了包封率、靶向性和生物相容性。Giunchedi等[11]將殼聚糖改性為親水性的甲基吡咯烷酮?dú)ぞ厶呛?再采用噴霧干燥法制備了包封氨芐青霉素的殼聚糖微囊,結(jié)果表明改性后的殼聚糖微囊所包封藥物的活性比改性前提高了很多。在空氣中噴霧干燥制備的微囊由于水分的突然蒸發(fā),往往形成多孔結(jié)構(gòu),釋藥速度將會(huì)很快。Fwu-long等[12]采用改進(jìn)的噴霧干燥法,制備了改性的疏水性微囊以改變其釋藥行為。他們將含鹽酸土霉素或土霉素的殼聚糖醋酸溶液噴入醋酸酐中,使殼聚糖邊固化邊與醋酸酐反應(yīng)生成?；瘹ぞ厶俏⒛?產(chǎn)率比改進(jìn)前提高了1倍以上,所得到的微囊結(jié)構(gòu)非常致密,溶脹度大大下降。本法的優(yōu)點(diǎn)是所制微囊粒徑分布范圍窄、粘連少、干燥快、囊型好、重現(xiàn)性好及有很高的包封率。但缺點(diǎn)也很多:設(shè)備有時(shí)需要添加昂貴的防爆裝置;反應(yīng)中為了得到理想的產(chǎn)物而會(huì)添加一些易燃有機(jī)溶劑,在高壓高溫下有引起爆炸的危險(xiǎn);制備過程中需要持續(xù)的高溫,不利于生物活性物質(zhì)及熱不穩(wěn)定性藥物的包封。

2.5 自乳化-固化法

一般乳化-固化法所制得微囊的粒徑較大,不適合于靜脈注射給藥等特定給藥途徑。利用兩親性高分子材料自乳化可形成納米級(jí)乳液或形成納米級(jí)膠束的特點(diǎn),能夠制備納米級(jí)載藥微囊。殼聚糖表面的親水性低,進(jìn)入體內(nèi)易發(fā)生凝聚,因此需要對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。代昭等[13]通過對(duì)殼聚糖進(jìn)行烷基取代處理而制得具有兩親性的殼聚糖烷基衍生物,該衍生物由于烷基的疏水作用而發(fā)生自凝聚,從而形成載藥微囊。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,這種納米級(jí)的微囊體系性能非常優(yōu)良。Shantha等[14]對(duì)殼聚糖進(jìn)行接枝處理,加上聚乙二醇結(jié)構(gòu)單元后再進(jìn)行乳化交聯(lián)制備微囊,PEG嵌段不但能幫助乳化,還顯著增強(qiáng)了微囊的親水性。Calvo等[15]對(duì)單凝聚法進(jìn)行了改進(jìn),他們?cè)跉ぞ厶堑乃崛芤褐刑砑恿司垩跻蚁?聚氧丙烯(PEO-PPO)后,再加入三聚磷酸鈉溶液(TPP),通過控制殼聚糖與TPP的質(zhì)量比,可得到半透明的納米級(jí)的殼聚糖微囊;同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)PEO的引用也能增加載藥微囊的表面親水性,說明有提高載藥微囊在血液內(nèi)循環(huán)壽命的可能。本法的優(yōu)點(diǎn)是穩(wěn)定性好,載藥量、包封率均高,極大降低毒副作用,也能極大提高對(duì)脂溶性藥物的負(fù)載力。缺點(diǎn)則包括該方法所得的粒子是自乳化膠束形成,在人體體液環(huán)境中存在臨界膠團(tuán)濃度,在臨界膠團(tuán)濃度下易解聚,從而導(dǎo)致藥物快速釋放。故其長循環(huán)效果值得探討,對(duì)進(jìn)一步增加膠束親脂部分內(nèi)聚力的研究也宜進(jìn)一步深入。

2.6 其他方法

陳艷等[16]選用不同的交聯(lián)劑通過離子交聯(lián)法制備了殼聚糖/5-氟尿嘧啶納米粒子,所制得的粒子分散均勻,且球形很好。將制得的載藥粒子與 K562腫瘤細(xì)胞共同培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn),細(xì)胞凋亡率與培養(yǎng)時(shí)間基本成正比關(guān)系,表明載藥粒子在細(xì)胞培養(yǎng)液中的釋藥量隨培養(yǎng)時(shí)間的增加而增大,能明顯促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

Lin等[17]采用殼聚糖溶液包衣法,以殼聚糖與明膠的混合溶液為包衣液制備吲哚美辛微粒,結(jié)果表明未包衣的微粒呈二級(jí)釋放特征,包衣后則可有效降低突釋現(xiàn)象,實(shí)現(xiàn)長時(shí)間的緩釋效果。

3 殼聚糖載藥微囊的應(yīng)用

3.1 抗癌藥物的載體

殼聚糖本身具有抗癌性,是一種抗癌藥物的理想載體。目前,以殼聚糖為載體,已制備出5-氟尿嘧啶、阿霉素、絲裂霉素、順鉑、紫杉醇、喜樹堿等藥物的緩釋微囊,研究表明這些緩釋微囊能夠有效地提高抗癌藥物的生物利用度并降低藥物自身的毒副作用。何強(qiáng)芳等[8]以殼聚糖為載體,戊二醛為交聯(lián)劑,以span80和硬脂酸鎂為復(fù)合乳化劑,真空泵油和石蠟油相混合為油相,通過乳液化學(xué)交聯(lián)法制備了粒徑小、分散性好、藥物含量及藥物包封率較高、可適于靜脈注射和對(duì)患部直接注射的5-氟尿嘧啶殼聚糖微粒,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,殼聚糖微囊對(duì)5-fu的緩釋作用明顯,釋放周期比較長,殼聚糖可作為載5-fu的理想載體。李沙等[18]采用復(fù)凝聚法制備了阿霉素海藻酸鈉-殼聚糖微囊,以凋亡細(xì)胞的原位末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記技術(shù)及SRB活細(xì)胞染色法考察該微囊的體內(nèi)外抗癌活性,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,所制得的微囊載藥量很高,與阿霉素原料藥相比具有更強(qiáng)的抗癌活性。這提示將該微囊用于癌癥動(dòng)脈栓塞化療方面的研究具有很高的實(shí)用價(jià)值。

3.2 其他藥物的載體

近年來,隨著藥劑學(xué)的飛速發(fā)展,殼聚糖微囊可以包封的藥物的種類越來越多,以下舉幾例簡(jiǎn)單說明:①H2受體拮抗劑法莫替丁、西咪替丁等通過選擇性地阻斷胃黏膜上的 H2受體而抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌,是常用的強(qiáng)效治療胃及十二指腸潰瘍的藥物,但該類藥物的體內(nèi)半衰期短,刺激性大,生物利用度低。He等[19]采用噴霧干燥法制備的西米替丁和法莫替丁殼聚糖微囊,緩釋作用明顯,可明顯提高藥效。②胰島素是治療Ⅰ型糖尿病的常用藥物,在胃腸環(huán)境下很易降解,將其微囊化可有效保持其穩(wěn)定性且方便患者服藥。楊利芳等[20]采用靜電液滴工藝制備了胰島素海藻酸鈉-殼聚糖微囊,以四氧嘧啶為誘導(dǎo)劑建立糖尿病小鼠模型,對(duì)載藥微囊的口服藥效學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果表明,以該微囊為基礎(chǔ)的口服胰島素制劑生物利用度高且緩釋效果明顯,胰島素的相對(duì)活性保持很高。

3.3 生物活性物質(zhì)載體

堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)是一種具有多種生物學(xué)功能的蛋白多肽,能促進(jìn)細(xì)胞分化,參與調(diào)控體內(nèi)血管新生的整個(gè)過程,生理作用很廣泛。卜壽山等[21]采用Berthold的沉淀/凝聚法制備殼聚糖微囊,用此微囊包裹bFGF,結(jié)果表明,該微囊能夠持續(xù)釋放活性bFGF,從而保證在較長時(shí)間內(nèi)促進(jìn)血管的增生,在冠心病的治療領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。胡云章等[22]選取HBV表面抗原亞單位疫苗及HBVDNA疫苗作為模型,制備了殼聚糖為囊材的載藥微囊疫苗,經(jīng)過 ELISA法檢測(cè)血清中抗 HBV IgG,該疫苗在16周才達(dá)峰值,證明殼聚糖微囊能夠使誘導(dǎo)的IgG應(yīng)答水平閾值的時(shí)間延長。殼聚糖的酸溶液帶正電,可與帶負(fù)電荷的生物活性物質(zhì)如DNA、抗原及大多數(shù)蛋白質(zhì)藥物相互作用。徐詠梅等[23]以牛血清蛋白作蛋白質(zhì)模型藥物,制備了低分子量殼聚糖載藥納米粒子并對(duì)其性能進(jìn)行了探討,經(jīng)過 PEG修飾后包封率很高,體外緩釋效果明顯,有望作為良好的蛋白質(zhì)藥物載體進(jìn)行臨床運(yùn)用。

3.4 中藥緩釋制劑

在中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進(jìn)程中,將微囊技術(shù)應(yīng)用到制備中藥提取物緩釋制劑后,將使其藥物的釋放可控,提高藥物穩(wěn)定性,延長中藥提取物在有效血藥濃度的作用時(shí)間,減少或避免毒副反應(yīng)的發(fā)生,還能有效提高生物利用度。紅景天為景天科紅景天屬多年生草本或亞灌木植物,其藥用有效成分主要為根和根莖中的紅景天苷,具有抗缺氧、抗疲勞、抗微波輻照、抗毒等作用。趙武奇等[24]以復(fù)凝聚法制備了紅景天苷微囊并對(duì)其控制釋放進(jìn)行研究,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該緩釋微囊克服了紅景天散劑、酒類、膠囊、口服液等劑型利用率低、使用頻繁的缺點(diǎn)。這對(duì)于提高紅景天苷的生物利用率、延長有效成分的作用時(shí)間、減少服用次數(shù)、更好地發(fā)揮其作用有著重要的意義。去甲斑蝥素劑量過大時(shí),會(huì)引起明顯的毒副反應(yīng),其細(xì)胞毒性作用存在濃度、時(shí)間依賴關(guān)系,主要與其峰值血藥濃度有關(guān),通過將其微囊化則可顯著克服以上缺點(diǎn)。八角茴香油是從八角茴香中提取的揮發(fā)性芳香油,易被氧化,保存及使用均不便,通過對(duì)其微囊化可有效抑制其揮發(fā)和氧化,大大地增強(qiáng)穩(wěn)定性[25]。

4 展望

殼聚糖的很多特性使其成為一種理想的載體材料,在藥物微囊化的過程中占有非常重要的地位。殼聚糖微囊制劑是一個(gè)優(yōu)良的緩控釋給藥系統(tǒng),廣泛應(yīng)用于藥物控釋載體、基因運(yùn)載工具、免疫隔離作用、環(huán)境凈化和人工器官、細(xì)胞培養(yǎng)微反應(yīng)器等方面。目前研究的熱點(diǎn)集中在具體的制備工藝的優(yōu)化、控制微囊質(zhì)量、改善外觀及光潔度等方面,而對(duì)體內(nèi)釋藥特性、藥代動(dòng)力學(xué)過程和藥效學(xué)等方面的研究較少,并且國內(nèi)在臨床大規(guī)模應(yīng)用上還與國外存在較大差距。隨著國內(nèi)、外微囊技術(shù)研究的不斷深入,殼聚糖在微囊體系中的應(yīng)用將會(huì)有更加廣闊的前景。

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[責(zé)任編輯 姬 荷]

O636

A

1672-7606(2010)04-0242-04

2010-10-09

河南大學(xué)校內(nèi)基金項(xiàng)目(04YBRW060)

白穎(1970-),女,河南 開封 人,講師,從事藥物緩控釋與微粒靶向制劑的研究工作。

＊通訊作者:王瑋(1964-),男,河南 開封 人,博士,碩士生導(dǎo)師,教授,從事藥物緩控釋與微粒靶向制劑的研究工作。