糖尿病心肌病與過氧化物增殖體激活受體

董世芬，洪 纓，孫建寧

(北京中醫(yī)藥大學中藥學院中藥藥理系，北京 100102)

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DC)是糖尿病獨立并發(fā)癥，可獨立于高血壓和冠狀動脈病變發(fā)生，發(fā)病機制和表現(xiàn)形式復雜，其中能量代謝紊亂以及心臟功能和結構紊亂貫穿病程始終，并可最終引發(fā)心肌缺血和心衰，成為糖尿病致死原因之一。因此，從代謝角度探討DC發(fā)病機制及研究開發(fā)相關治療藥物成為近年來的熱點研究問題。過氧化物增殖體激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)是公認的調節(jié)機體糖、脂代謝關鍵基因，但在DC發(fā)病過程之中的作用至今尚有爭議。本文擬通過綜述中外文獻，探討PPARs家族3個主要亞型(α，β/δ和γ)在糖尿病心臟的表達和作用，并尋找爭議發(fā)生的可能原因。

1 糖尿病心肌病心臟病變與能量代謝紊亂

Rubler等對排除冠狀動脈硬化的糖尿病患者心臟解剖時發(fā)現(xiàn)心肌內有小血管管腔狹窄，管壁增厚，間質呈彌漫性纖維化等病變，于1972年首次提出了DC的概念，后被Kannu和Hamby等研究者證實。DC由糖尿病高血糖引發(fā)，早期即表現(xiàn)出代謝紊亂，如游離脂肪酸(FFAs)升高、葡萄糖轉運體4(GLUT4)和肉毒堿水平降低、Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡和胰島素抵抗(IR)等，并出現(xiàn)單純心肌細胞結構變化或伴隨左心室容積、室壁厚度和重量增加，舒張功能下降;隨著Ca2+轉運缺陷和脂肪酸(FA)代謝增加，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和轉化生長因子-β1(TGF-β1)含量增加，心肌細胞出現(xiàn)凋亡、壞死以及肥大、纖維化加重，導致明顯的舒張、收縮功能障礙和射血功能的減弱，最終可發(fā)展為缺血性心臟病和心衰［1-2］。

ATP是心臟正常工作基本的能量來源，成人心臟能源主要由FA氧化分解提供，占心臟能源供給的70%左右，其它由葡萄糖(glucose)和乳酸等碳水化合物等提供［3］。脂肪分解包括FFAs經(jīng)過β-氧化成乙酰輔酶A(Acetyl-CoA)，然后進入三羧酸循環(huán)轉變?yōu)槎趸肌Ｌ妓衔锿緩桨ㄌ墙徒?、糖原分解、乳酸氧化，丙酮酸生成，在丙酮酸脫氫?PDH)的作用下生成Acetyl-CoA，進入三羧酸循環(huán)。每生成1 mol ATP，經(jīng)糖分解和丙酮酸途徑較FA氧化耗氧量少。

糖尿病狀態(tài)下心臟耗能的增加與心肌產(chǎn)能之間的失衡是心肌代謝紊亂的誘因之一，主要表現(xiàn)為葡萄糖代謝的下降和FA代謝的增加［4］。包括心臟內過量的FA攝取和氧化導致心肌內脂肪代謝產(chǎn)物的積聚，形成脂毒性物質，直接加劇DC病變;FA氧化率上升導致心肌耗氧量增加，降低心臟工作效率，增加DC狀態(tài)下心臟工作負擔;脂肪代謝中間產(chǎn)物如神經(jīng)酰胺等誘發(fā)心肌細胞的凋亡以及氧化應激;同時，糖尿病引起葡萄糖攝取降低和糖毒性物質產(chǎn)生，胰島素通路損害誘發(fā)葡萄糖氧化減少，可推動DC下心臟功能和結構的紊亂;而參與調節(jié)糖、脂代謝的基因通路，如PPARα/PGC-1信號網(wǎng)絡通過轉錄調節(jié)下游目的基因的表達和調控，在心臟的能量轉化和利用中也起重要的作用［5］。

2 過氧化物增殖體激活受體的分子特點及調節(jié)機制

PPARs屬于核受體超家族，是一類配體依賴型轉錄因子。PPARs由 PPARα，PPARβ/δ(通常表示為 PPARδ)和PPARγ等3個不同亞型組成，其家族成員機構相似，N-端為配體獨立激活區(qū)，連接DNA結合域(包含2個鋅指)，C-端為配體依賴型激活區(qū)。這3種亞型為不同的基因產(chǎn)物，PPARα位于人類22號染色體的22q12-q13.1連鎖群，PPARγ基因位于3號染色體3q25區(qū)，而PPARβ/δ位于6號染色體的6p21.1-p21.2區(qū)。PPARs可以通過基因轉錄參與調節(jié)脂肪和葡萄糖代謝、炎癥反應、細胞周期和免疫反應等，而近期的研究結果表明其也與糖尿病心肌病心臟能量代謝和病程發(fā)展密切相關。

PPARs與核受體視黃醇類X受體(RXR)結合成二聚體，再結合目的基因啟動子上的直接重復反應元件，調節(jié)目的基因的表達。當PPARs與相應的配體結合后，便開始尋找具有組蛋白乙?；富钚缘霓D錄共激活因子以啟動目標基因的轉錄。組蛋白乙酰化可使RNA聚合酶進入目標DNA并啟動轉錄。例如與PPARα有關的共激活因子包括類固醇受體共激活因子(SRC)、PPAR輔激活因子(PRIP)、PPAR連接蛋白(PBP)。在心臟，PPARα的特征共激活因子為PPARγ共激活因子-1α(PGC-1α)。PGC-1α在無組蛋白乙酰酶活性條件下，仍可與PPAR家族部分成員產(chǎn)生作用，可在心臟通過PPARα與其他轉錄因子產(chǎn)生作用，為適應參與調控能量代謝基因表達而與相應的代謝物結合。

3 過氧化物增殖體激活受體與糖尿病心肌病變

3.1 PPARα與糖尿病心肌病變PPARα是在嚙齒動物的肝臟組織發(fā)現(xiàn)，因可以與肝組織中的過氧化物增殖體發(fā)生異生反應而命名。PPARα主要分布于動物的肝、腎、骨骼肌和心肌組織，配體主要包括參與過氧化物反應和線粒體脂肪酸β-氧化反應的酶類，包括Acetyl-CoA脫氫酶、3-酮脂酰輔酶A硫解酶、Acetyl-CoA氧化酶、脂肪酸轉運蛋白(FATP，CD36/FAT)、脂肪酸結合蛋白(FABP)、脂酰輔酶A合成酶、肉毒堿棕櫚酰轉移酶-1(CPT1)、丙二酰輔酶 A脫羧酶(MCD)以及長鏈脂肪酸分解產(chǎn)物等［6］;還包括一些人工合成的化學成分，如貝特類的降脂藥物，如氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、菲諾貝特以及 Wy-14643、LY518674和 GW9578等。PPARα激動劑可通過提高脂肪細胞對FA攝取或者促進肝臟和肌肉FA氧化降低血漿甘油三酯(TG)和脂肪水平［6］。

PPARα在不同心肌病動物心肌組織中的表達水平不同。如鏈脲佐菌素(STZ)誘導的糖尿病大鼠和db/db肥胖小鼠模型心臟 PPARα表達上升［4，7］;而采用壓力過負荷誘導的嚙齒動物肥厚性心肌病，發(fā)現(xiàn)PPARα調節(jié)通路存在不同程度的下降［8］。檢測擴張性心肌病患者時發(fā)現(xiàn)左心室PPARα mRNA水平明顯升高，目的基因CPT1 mRNA表達也明顯升高，GLUT4表達沒有明顯變化。

關于PPARα對于糖尿病心臟病變的影響現(xiàn)存爭議，研究大多認為PPARα可因其所導致的心臟脂肪酸氧化率的增加和葡萄糖代謝下降而引發(fā)類似糖尿病心肌病變［7］，但也有少數(shù)報道顯示PPARα激動劑可通過影響代謝和心臟結構改善心臟功能。

重鏈肌凝蛋白-PPARα(MHC-PPARα)小鼠是PPARα過度表達的轉基因鼠，存在與DC病變類似的能量代謝紊亂和心肌病變，如心室重量指數(shù)升高、左心室短軸縮短率降低，伴隨心肌長鏈TG積聚。負荷STZ誘導或用富含長鏈FA的高脂飼料喂養(yǎng)MHC-PPARα小鼠，可加重心臟功能紊亂和心肌結構重塑，心肌病變加劇，當停用高脂飼料改用含中鏈TG飼料喂養(yǎng)時，心肌病變減輕，PPARα基因缺陷(PPARα-/-)可對STZ誘導的糖尿病小鼠心肌肥厚有保護作用［9］。系統(tǒng)肉毒堿缺陷的幼年內臟脂肪變性(juvenile visceral steatosis，JVS)小鼠FA氧化紊亂，表現(xiàn)有與DC類似的明顯的左心室肥厚和脂肪積聚等特點，菲諾貝特與L-肉毒堿合用可以降低心臟脂肪酸中甘油二酯的含量，并抑制膜轉運蛋白激酶C-β2的能力，改善左心室進行性功能紊亂和心肌病變，提高JVS 小鼠存活率［10］。

PPARα誘導大量基因參與到脂肪分解，包括轉運、酯化、連接和 β-氧化過程，如增加 FA轉運的基因(FATP-1，CD36)、二酰甘油合成酶、脂肪生成酶(甘油-3-磷酸轉移酶和Acetyl CoA合成酶、脂肪酸合成酶)以及微粒體轉移蛋白(MTP)的表達等［11］。hLpLGPI轉基因小鼠由于心肌細胞攜帶糖基化磷脂酰肌醇錨蛋白可過表達人類的脂蛋白脂酶，用于建立類似DC的脂毒性心肌病模型，模型動物心臟和血漿脂肪攝取增加，并表現(xiàn)出心臟功能的紊亂。Vikramadithyan等［12］給小鼠PPARα激動劑菲諾貝特16日，發(fā)現(xiàn)hLPLGPI小鼠心臟FFA轉移、攝取和氧化率明顯升高，CPT1和FATP-1基因表達增強，同時心臟功能紊亂加重，表現(xiàn)為心鈉素(ANP)、腫瘤腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腦利鈉肽(BNP)水平升高，短軸縮短率降低，左心室收縮內徑增加。Gilde等［13］將培養(yǎng)的心肌細胞用Wy-14643處理后，發(fā)現(xiàn)PPARα可提高心肌細胞脂肪酸氧化率，誘導參與脂肪酸分解的基因表達和蛋白合成，并且可以呈劑量依賴性地激發(fā)肌型肉毒堿棕櫚酰轉移酶-1(M-CPT1)啟動子活性。Barger等［8］用α1-腎上腺素激動劑建立心肌細胞肥厚模型，模型細胞PPARα基因表達水平下降，并通過后翻譯后修飾影響參與磷酸化過程的ERK-MARK途徑，同時M-CPT1基因表達受抑，引發(fā)心肌細胞脂肪酸氧化分解下降，脂肪積聚。

PPARα可減少多種參與葡萄糖代謝的基因如GLUT4和磷酸果糖激酶(PFK)的水平［11］，導致葡萄糖攝取和利用受損，心臟能量利用率下降，用菲諾貝特處理B6CBAF1/J小鼠發(fā)現(xiàn)類似變化，并可引發(fā)左心室肥大和收縮功能紊亂［5］。正常小鼠STZ注射后6周或高脂膳食14周后，分離心臟做離體灌注，發(fā)現(xiàn)缺血心臟GLUT4蛋白含量和葡萄糖攝取下降，血漿FFAs含量上升，缺血后心功能恢復差，而PPARα基因敲除小鼠血漿FFAs雖一定程度升高，卻并未出現(xiàn)心臟GLUT4和葡萄糖攝取的下降，再灌注時心功能恢復能力明顯改善，證實PPARα可能通過下調缺血心肌GLUT4表達，抑制葡萄糖攝取，提高脂肪酸含量，增加心肌缺血/再灌注損傷［14］。MHC-PPARα小鼠和 Wy-14643處理的小鼠，也都顯示出心臟葡萄糖氧化反應下降，其機制可能與脂肪酸氧化反應產(chǎn)物負反饋調節(jié)丙酮酸脫氫酶復合體(PDC)引發(fā)丙酮酸產(chǎn)量下降有關，而與丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)磷酸化反應以及由PDK導致的PDC抑制無關。MHC-PPARα小鼠還顯示出IR，由胰島素受體底物Ⅰ相關的磷脂酰肌醇3激酶活性受損導致［15］。Yan等［16］采用高脂飼料喂養(yǎng)心臟特異性過表達GLUT1小鼠，發(fā)現(xiàn)心肌葡萄糖氧化明顯升高，但是脂肪酸氧化水平?jīng)]有明顯改變，同時調節(jié)代謝的基因如PPARα及琥珀酰輔酶A轉移酶水平下調，acetyl-CoA羧化酶上調，均有利于葡萄糖的氧化利用，但是出現(xiàn)了氧化應激加重、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)激活和心臟收縮功能的障礙，說明慢性的葡萄糖攝取和氧化增加也可能會降低心臟代謝的彈性從而引起心臟功能障礙。

PPARα也可能通過改變外周循環(huán)內源性底物的濃度間接影響心臟的代謝，如對肝臟脂肪水平的調節(jié)作用。Ellen等給糖尿病db/db小鼠一種新型的PPARα激動劑(BM 17.0744)，給藥后發(fā)現(xiàn)小鼠血糖、血脂水平下降，血液糖基化反應、葡萄糖氧化率上升，F(xiàn)A氧化率下降，心臟收縮功能增強，但是未發(fā)現(xiàn)對心臟PPARα目的基因表達以及心肌代謝有明顯改善。Ye等［17］給高脂膳食3周的大鼠Wy-14643兩周，發(fā)現(xiàn)血漿葡萄糖、TG和瘦素含量降低，同時肌肉組織中TG和總長鏈乙酰輔酶A含量(LCACoAs)及肝臟組織TG含量也降低，并且動物胰島素敏感性增加。

PPARs也可直接影響心臟結構改善心功能。如菲諾貝特可明顯改善由AngⅡ誘導的TGF-β1，膠原沉積和巨噬細胞浸潤，通過抑制心肌纖維化和炎癥反應改善心臟功能;采用鹽皮質激素誘導大鼠高血壓(DOCA-salt大鼠)，可出現(xiàn)心肌內皮素-1(ET-1)過表達、心臟肥大和舒張功能障礙等現(xiàn)象，給菲諾貝特3周，ET-1基因表達降低，升高左心室舒張內徑，改善動物心臟重構，PPARγ激動劑羅格列酮也表現(xiàn)出類似的功能［18］。

3.2 PPARβ/δ與糖尿病心肌病變PPARδ在體內分布廣泛，在心肌細胞核表達量相對較高，健康和病理狀態(tài)下都是調控心肌能量代謝的關鍵調控因子，其主要配體有不飽和脂肪酸以及L-165041、GW501516和 GW610742(GW0742)等，PPARγ表達和作用也受多種因素影響［6］。

將培養(yǎng)的心肌細胞用PPARδ或者過量的腺病毒介導的PPARδ處理后可激活多種參與FA氧化的PPAR目的基因［13］，如 Cheng 等［19］用 PPARδ 配體(GW0742)處理乳鼠和成體心肌細胞，發(fā)現(xiàn)棕櫚酸鹽的氧化率升高，如果用野生型PPARδ配體處理心肌細胞會發(fā)現(xiàn)FA氧化率升高，而突變型由于缺乏完整地羧基配體結合域沒有此作用。GW0742處理后乳鼠心肌細胞發(fā)現(xiàn)與FA代謝有關的基因表達增高，同時可以恢復PPARα基因敲除小鼠心肌細胞FA氧化相關基因的表達，說明PPARδ可能獨立于PPARα發(fā)生調節(jié)作用;PPARδ異構體也可以通過激活自由基清除劑過氧化氫酶抑制氧化應激導致的凋亡而保護心肌細胞。

如果用cre/loxP介導小鼠心肌細胞限制性PPARδ基因缺失，可發(fā)現(xiàn)與FA氧化相關基因表達下調，動物出現(xiàn)心臟功能紊亂，心肌細胞脂肪逐漸積聚，心臟肥大甚至出現(xiàn)充血性心力衰竭，因此心肌慢性的PPARδ缺失可能誘發(fā)脂毒性心肌病變［20］。

3.3 PPARγ與糖尿病心肌病變PPARγ主要分布于脂肪細胞和免疫系統(tǒng)的單核/巨噬細胞、B細胞和T細胞等，調控與脂肪生成和儲存相關基因的表達，在胰島素抵抗(IR)狀態(tài)下可以通過影響GLUT4和細胞內脂肪酸轉運相關基因的表達等影響糖脂代謝過程。PPARγ的配體主要有內源性配體，如長鏈脂肪酸、花生酸類(花生四烯酸等)，脂質氧化修飾產(chǎn)物(9，13 HODE;12，15-HETE等);還有天然激動劑如前列腺素衍生物15-脫氧 -△12，14-前列腺素 J2(15d-PGJ2)及選擇性激動劑噻唑烷二酮類糖尿病藥物如羅格列酮、吡格列酮等。

PPARγ在心臟的表達較低，在培養(yǎng)的心肌細胞用PPARγ激動劑處理后并未見升高與脂肪酸氧化相關基因的表達，其在糖尿病心肌病發(fā)病過程中的作用至今尚未明確，但是體內試驗表明其可以減少心肌相關基因的表達［13］，臨床研究顯示糖尿病冠狀動脈并發(fā)癥患者服用羅格列酮16周，心臟葡萄糖攝取上升，F(xiàn)FAs水平降低［21］。敲除小鼠心臟特異性PPARγ基因，可發(fā)現(xiàn)有輕微的左心室肥大，但并未出現(xiàn)收縮功能障礙［22］。

PPARγ激動劑羅格列酮可以減小冠狀動脈阻塞-再灌注心肌梗死范圍，同時心臟收縮功能改善，炎癥介質含量下降，也有研究表明PPARγ在心肌梗死模型缺血區(qū)域蛋白表達增高［23］。hLpLGPI小鼠用羅格列酮處理后，發(fā)現(xiàn)其可以通過降低血液和心臟脂肪含量，降低心臟TG攝取，并且改善心臟的損傷狀態(tài);小劑量的PPARα和PPARγ共激動劑DRF2655也可以降低老齡小鼠血漿TG含量和心臟TG攝取，保護心臟［12］。給二尖瓣返流犬模型羅格列酮處理發(fā)現(xiàn)其可以降低心臟脂肪積聚和改善左心室收縮能力，長期給心肌梗塞后動物吡格列酮發(fā)現(xiàn)左心室重構逆轉，收縮功能增強，致炎因子、代償性肥厚和心肌間質纖維化減輕［24］。

研究證實非噻唑烷二酮類PPARγ激動劑也可降低血漿FFAs水平，給糖尿病肥胖Zucker大鼠GI-262570，發(fā)現(xiàn)其可以改善高血糖、高血脂和高胰島素狀態(tài)，同時改善心臟內TG積聚，并明顯提高離體工作心臟的產(chǎn)能效率和葡萄糖氧化率。作用機制可能與降低與PPARα相關的調控產(chǎn)物如丙二酰輔酶A、中鏈乙酰輔酶A脫氫酶、長鏈乙酰輔酶A脫氫酶和?；o酶A氧化酶等表達，提高GLUT4和GLUT1的轉錄有關［25］。

4 結語

隨著對DC研究的不斷深入，我們已經(jīng)了解到PPARs在調節(jié)糖尿病外周和心臟的能量代謝進而干預心臟病變起著重要的作用，研究同時顯示不同的建模方法與動物品系等對PPARs在心臟的表達和作用的差異有很大影響，但是導致這些差異的具體的內在原因還缺乏相應的證據(jù)，這為研究DC機制提供了新的思路，也對從代謝角度研制治療DC的藥物有重要的意義。

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