帕金森病的研究進展

黃 俊

（新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市沙區(qū)黃俊診所，新疆烏魯木齊 830009）

帕金森病的研究進展

黃 俊

（新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市沙區(qū)黃俊診所，新疆烏魯木齊 830009）

帕金森病是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，給患者的生活帶來了嚴重影響，近年來關(guān)于其研究取得的顯著進展，為帕金森的治療提供了依據(jù)。

帕金森；神經(jīng)系統(tǒng)變性；研究進展

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）又稱“震顫麻痹”，巴金森癥或柏金遜癥[1-2]。該病是一種常見于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多在60歲以后發(fā)病。主要表現(xiàn)為患者動作緩慢，手腳或身體的其他部分的震顫，身體失去了柔軟性，變得僵硬。最早系統(tǒng)描述該病的是英國的內(nèi)科醫(yī)生詹母·帕金森，當時還不知道該病應該歸入哪一類疾病，稱該病為“震顫麻痹”。帕金森病是老年人中第4位最常見的神經(jīng)變性疾病，在≥65歲的人群中，1%患有此??；在＞40歲的人群中則為0.4%。本病也可在兒童期或青春期發(fā)病。

1 概念和臨床概況

帕金森病又稱特發(fā)性帕金森病，簡稱Parkinson病，也稱為震顫麻痹(paralysis agitans，shaking palsy)，是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，也是中老年人最常見的錐體外系疾病。主要病變在黑質(zhì)和紋狀體通路，多巴胺生成減少。65歲以上人群患病率為1 000/10萬，隨年齡增高，男性稍多于女性。該病的主要臨床特點：靜止性震顫、動作遲緩及減少，肌張力增高，姿勢不穩(wěn)等。

符合帕金森癥的診斷，①運動減少：啟動隨意運動的速度緩慢。疾病進展后重復性動作的運動速度及幅度均降低。②至少存在下列 1項特征：肌肉僵直；靜止性震顫4～6 Hz；姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺、前庭、小腦及本體感受功能障礙造成)。支持診斷帕金森病必須具備下列3項或3項以上特征：①單側(cè)起病；②靜止性震顫；③逐漸進展；④發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累；⑤對左旋多巴的治療反應良好（70%～100%）；⑥左旋多巴導致的嚴重的異動癥；⑦左旋多巴的治療效果持續(xù)5年或5年以上；⑧臨床病程10年或10年以上。排除標準：下述癥狀和體征不支持帕金森病，可能為帕金森疊加癥發(fā)帕金森綜合征，①反復的腦卒中發(fā)作史，伴帕金森病特征的階梯狀進展；②反復的腦損傷史；③明確的腦炎史和（或）非藥物所致動眼危象；④在癥狀出現(xiàn)時，應用抗精神病藥物和(或)多巴胺耗竭藥；⑤1個以上的親屬患??；⑥CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水；⑦接觸已知的神經(jīng)毒類；⑧病情持續(xù)緩解或發(fā)展迅速；⑨用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）；⑩發(fā)病3年后，仍是嚴格的單側(cè)受累；出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，如垂直凝視麻痹、共濟失調(diào)，早期即有嚴重的自主神經(jīng)受累，及嚴重的癡呆，伴有記憶力、言語和執(zhí)行功能障礙，錐體束征陽性等。

2 發(fā)病機制

2.1 線粒體功能障礙

20世紀80年代發(fā)現(xiàn)了MPTP可導致PD的發(fā)生，這引起人們對MPTP引起PD的機制研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MPTP在腦內(nèi)經(jīng)MAO-B代謝成MPP＋，經(jīng)多巴胺轉(zhuǎn)運體（Dopamine Transporter,DAT）進入并積聚于神經(jīng)元的線粒體中，與呼吸鏈complexⅠ結(jié)合，阻斷線粒體呼吸鏈。該結(jié)果自然使人懷疑在PD患者中是否也存在同樣的發(fā)病機制。研究證實，PD患者腦中僅在黑質(zhì)部位存在complexⅠ活力顯著下降，此后發(fā)現(xiàn)在PD患者的肌肉和血小板中也存在complexⅠ下降，但下降的程度較基底節(jié)區(qū)域輕[3-4]。

2.2 氧化應激（Oxidative Stress）

作為各種生化反應的副產(chǎn)物，在體內(nèi)會持續(xù)性合成氧自由基。這些氧自由基存在未配對的電子，故極不穩(wěn)定，易迅速與鄰近細胞的重要組分（尤其是生物膜脂類物質(zhì)和核酸）發(fā)生反應以達到穩(wěn)定狀態(tài)，這種氧化應激反應是上述生物大分子受毒性損害的原因[5]。正常情況下，多巴胺毒性產(chǎn)生的過氧化氫（H2O2）在谷胱甘肽過氧化酶的催化下被還原型谷胱甘肽（GSH）清除，故不會造成危害。但在PD患者殘存的多巴胺神經(jīng)元中，可能因代償作用，使得多巴胺的毒性加速，或MAO-B活性增高，或還原型谷胱甘肽缺乏，導致H2O2不能有效清除，并與還原型鐵離子通過Fenton反應，生成上述高度毒性的羥自由基。這些假說在PD患者中已基本得到實驗的證實。

氧化應激與線粒體功能障礙還互為因果，惡性循環(huán)。氧化應激產(chǎn)生的大量自由基可損傷線粒體complex I。另一方面，線粒體complex I的抑制導致更多自由基的生成。這構(gòu)成了目前PD發(fā)病機制中最為多數(shù)學者認同的學說[6]。

2.3 谷氨酸的毒性作用

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的快速興奮性遞質(zhì)（fast excitatory transmitter），也參與了基底節(jié)環(huán)路，并起重要作用。其受體可分為親離子 （ionotropic）和親代謝（metabotropic）兩大類型[7-8]。在病理狀態(tài)中（包括 PD），谷氨酸對神經(jīng)細胞可產(chǎn)生興奮性毒性作用。谷氨酸的神經(jīng)毒性作用與PD發(fā)生之間的關(guān)系漸被重視，目前應用NMDA受體拮抗劑和谷氨酸釋放抑制劑治療PD也是PD研究的熱點之一。

3 病因

帕金森病在一些家族內(nèi)成聚集現(xiàn)象。據(jù)有關(guān)報道，約15%的帕金森病患者的親人同樣患有帕金森病。因此有陽性家族史的人患病概率較一般人群高1～2倍，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些基因與少數(shù)家族性帕金森病有關(guān)，但家族性患者仍然較罕見，這些患者發(fā)病較早?，F(xiàn)在普遍認為，遺傳因素在環(huán)境因素的作用下才會導致發(fā)病。帕金森綜合征往往有明確的病因。常見的有以下幾類：①中毒，患者多有中毒的急性病史，以后逐漸出現(xiàn)彌漫性腦損害的征象，包括全身強直和輕度的震顫。②感染，腦炎后可出現(xiàn)本綜合征，如甲型腦炎，多在痊愈后有數(shù)年潛伏期，逐漸出現(xiàn)嚴重而持久的PD綜合征。其他腦炎，一般在急性期出現(xiàn)，但多數(shù)癥狀較輕、短暫。③藥物，服用抗精神病的藥物如能產(chǎn)生類似帕金森病的癥狀，停藥后可完全消失。④腦動脈硬化，因腦動脈硬化導致腦干和基底節(jié)發(fā)生多發(fā)性腔隙性腦梗死，影響到黑質(zhì)多巴胺紋狀體通路時可出現(xiàn)本綜合征[9]。

4 治療

4.1 藥物治療

左旋多巴是多巴胺的代謝前體，可以通過血腦屏障，進入基底節(jié)后經(jīng)脫羧而成多巴胺，起著補充多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)缺乏的作用。雖然震顫也常有減輕，但動作過緩與僵直的改善最為顯著。

金剛烷胺口服，在疾病的后期能加強左旋多巴的作用。它的作用機制不肯定；若單獨應用，金剛烷胺常在應用數(shù)月后失效。不良反應包括下肢水腫，網(wǎng)狀青斑和精神錯亂。

溴隱亭與培高利特均為麥角生物堿，能直接激活基底節(jié)內(nèi)的多巴胺受體?？诜膊「麟A段的患者都有用，特別在疾病后期階段，當左旋多巴的效應明顯減弱或者開-關(guān)現(xiàn)象比較顯著的時候。高發(fā)病率的不良反應往往限制了這兩個藥物的應用。

司立吉林是一種單胺氧化酶B抑制劑，能抑制與腦內(nèi)多巴胺降解有關(guān)的兩個主要酶中之一，從而使各次左旋多巴劑量的作用有所延長。非選擇性單胺氧化酶抑制劑使A型與B型同功酶都受到阻滯，司立吉林5～10 mg/d口服不會引起高血壓危象。在某些出現(xiàn)輕度開-關(guān)現(xiàn)象的患者中，司立吉林有助于減輕左旋多巴劑末藥效消失[10]。

抗膽堿能藥物可用于疾病早期階段的治療，在后期可作為左旋多巴的輔助藥物。常用的抗膽堿能藥物包括苯甲托品、苯海索。具有抗膽堿能作用的三環(huán)類抗抑郁劑往往是左旋多巴有用的輔助藥物，且有助于治療抑郁癥。開始應用時宜用小劑量，根據(jù)患者耐受情況逐步增加劑量。

兒茶酚對甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑能阻滯多巴胺的降解，可作為左旋多巴有用的輔助藥物。心得安口服，偶爾對某些患者中出現(xiàn)的動作性震顫或意向性震顫有用。

4.2 外科治療

通過立體定向切除蒼白球的后腹側(cè)部 （蒼白球切開術(shù)）可顯著改善“關(guān)”狀態(tài)下的動作過緩以及左旋多巴誘發(fā)的動作困難。對丘腦中間腹核進行深部電刺激治療帕金森病震顫或原發(fā)性震顫可能有效。

胎兒多巴胺神經(jīng)元移植可能逆轉(zhuǎn)帕金森病的化學異常.在若干中心已開展了這項實驗性的治療措施，目前尚在研究之中。應用腎上腺髓質(zhì)組織的方法已被放棄。

4.3 物理治療

重要的是要讓患者盡可能保持各項活動。在疾病早期，患者應盡力完成各項日?；顒?。隨著運動功能障礙的加重,正規(guī)的體療與理療有助于維持或重建軀體的調(diào)整能力。由于疾病本身，治療用藥以及活動的減少都能造成便秘，患者應保持高纖維素的飲食與充分的進食[11-12]。

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