Ⅲ期非小細胞肺癌放化同期治療臨床觀察與預后分析

張彬 喬田奎

復旦大學附屬金山醫(yī)院放療科，上海 200540

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占原發(fā)性肺癌的75%～80%，就診時已有70%～80%的患者屬中晚期，無法行根治性手術切除，這些患者大多數(shù)需要放射治療。多年來，NSCLC根治性放射治療的5年生存率僅為4%～10%［1-2］，療效差的主要原因是遠處轉(zhuǎn)移、局部復發(fā)及肺部感染。對于局部晚期NSCLC，近年多主張化療、放療綜合治療，以期延長生存期。隨著放療技術的迅速發(fā)展、化療藥物的更新?lián)Q代以及放化同期治療的綜合使用，NSCLC生存率在一定程度上有所提高，但同時伴隨的不良反應如放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、胃腸道反應等問題亦日益受到臨床的重視。本研究旨在觀察三維適形放療聯(lián)合NP方案同期治療Ⅲ期NSCLC的療效及預后分析。

1 資料和方法

1.1 入組標準 按國際抗癌聯(lián)盟1997 年分期標準，經(jīng)病理學或細胞學（纖維支氣管鏡活檢、肺穿刺活檢、鎖骨上腫物針吸）證實為Ⅲa或Ⅲb期NSCLC，縱隔淋巴結的判斷基于CT 掃描，短徑> 1 cm 為陽性；均為初治患者，年齡<75歲，卡氏評分（KPS）≥70分，既往無腫瘤病史及嚴重心、腦血管系統(tǒng)疾病等影響本治療實施及療效觀察。治療前常規(guī)檢查血象、肝腎功能、心電圖等。

1.2 臨床資料 本院于2006年9月1日—2009年12月31日間共收治符合入組條件的Ⅲ期NSCLC患者74 例，其中男性60例，女性14例；年齡32～74歲，中位年齡55歲；病理類型：鱗癌54例，腺癌18例，腺棘細胞癌2例；臨床分期：Ⅲa期42例，Ⅲb期32例；中央型肺癌58例，周圍型16例；病理分期：T3期48例，T4期26例；N1期7例，N2期42例，N3期22例。

1.3 放療方法及治療計劃 患者先行CT模擬定位，掃描范圍包括頸部、兩側肺全部及上腹部，CT掃描圖像經(jīng)局域網(wǎng)傳輸?shù)街委熡媱澫到y(tǒng)（菲利普公司Pinnacle 7.6c）并進行三維重建。由兩名以上醫(yī)師根據(jù)CT圖像結合纖維支氣管鏡結果勾畫腫瘤區(qū)域及危及器官（organ at risk，OAR），包括兩側肺、心臟、脊髓和食管。腫瘤區(qū)（gross tumor volume，GTV）的勾畫：肺內(nèi)腫瘤使用肺窗勾畫，縱隔內(nèi)軟組織使用縱隔窗勾畫，縱隔淋巴結的判定標準為短徑>1 cm或結合其形態(tài)、密度。臨床靶區(qū)（clinic target volume，CTV）的外擴標準:鱗癌原發(fā)灶外擴0.6 cm，腺癌原發(fā)灶外擴0.8 cm，淋巴結CTV為受累的縱隔淋巴引流區(qū)。計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）的外擴：下葉腫瘤及周圍型肺癌上下外放0.8～1.0 cm，軸向外放0.5 cm，其余部位的腫瘤及中心型肺癌周圍外擴0.5～0.8 cm。物理師按要求為每例患者制定治療計劃，全部計劃均經(jīng)組織非均勻性校正，處方劑量6 000 cGy，單次劑量180～200 cGy，1次/天，5次/周，共30～34次，要求PTV95%體積接受100%以上的處方劑量照射，全肺V20≤25%～30%，V30≤18%，心臟平均劑量≤3 000 cGy，脊髓最大劑量＜4 500 cGy，食管V50≤50%。

1.4 化學治療 采用NP方案化療：長春瑞濱25 mg/m2，第1、8天給藥；順鉑60～80 mg/m2，第2～4天給藥；28 d為1個周期，化療從放療開始的第1天起同期應用，分別于第1、5周給藥，放療結束后再鞏固1個周期，共3個周期。

1.5 不良反應評價標準 急性不良反應按世界衛(wèi)生組織（WHO）早期反應評價標準和美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）急性放射損傷分級標準進行評價。對臨床因素與放射性肺炎發(fā)生關系進行研究，包括患者性別、年齡、腫瘤部位、病理類型、GTV體積和化療周期數(shù)。

1.6 隨訪 從放療開始之日起截止至2010年1月31日，隨訪期滿1年者62例，2年者39例，隨訪率為90%。

1.7 統(tǒng)計處理 采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，用Kaplan-Meier法推算生存率，Log-rank法進行顯著性檢驗，Spearman等級相關分析和Binary Logistic回歸分析放射性肺炎與臨床因素關系，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 治療完成情況 全部患者均完成三維適形放療，其中26例患者因骨髓抑制明顯，放療中斷3～5次。同期化療完成3個療程者46例（62.16%），完成2個療程者6例（8.11%），僅完成1個療程者22例（29.73%），其中完成1個療程化療者中2例因為骨髓抑制明顯，17例因放射性食管炎反應重不能耐受，3例因經(jīng)濟原因終止化療，完成2個療程化療者中6例均為放射性食管炎反應重，終止化療。治療結束后完全緩解（CR）6例，部分緩解（PR）64例，穩(wěn)定（SD）4例，總有效率（PR+CR）為94.60%（70/74）。中位生存期15個月。

2.2 腫瘤靶區(qū)及危及器官受照劑量 全組患者GTV、CTV及PTV受照劑量見表1，全肺平均劑量（1 512.21±301.35）cGy，V20為（26.32±5.43）%，心臟平均劑量為（2 217.75±974.41）cGy，食管平均劑量為（3 252.42±1 010.39）cGy，V50為（35.89±18.31）%，脊髓最大劑量為（4 015.65±601.24）cGy。

2.3 急性不良反應 按世界衛(wèi)生組織（WHO）及RTOG急性反應標準進行評價，全組患者中以骨髓抑制和胃腸道反應最為明顯，白細胞減少發(fā)生率達91.89%（68/74），胃腸道反應的發(fā)生率為100%。血液系統(tǒng)毒性反應詳見表2；有10例（13.51%）患者出現(xiàn)肝腎毒性，其中1級4例，2級2例，3級4例；所有患者均有惡心癥狀，合并嘔吐者48例，腹瀉者2例，便秘者26例。

2.4 放射性食管炎及放射性肺炎 于放療開始后6個月內(nèi)評價放射性食管炎及放射性肺炎的發(fā)生情況（表3）。其中急性放射性食管炎發(fā)生率為91.89%（68/74），3級放射性食管炎患者28例（37.84%），急性放射性肺炎發(fā)生率為94.59%（70/74），2級以上放射性肺炎患者40例（54.05%）。

2.5 生存率 截止至隨訪日期，用Kaplan-Meier法推算1、2年生存率分別為72.78%、45.50%。進一步分析發(fā)現(xiàn)T3期患者48例，T4期患者26例，生存率經(jīng)Log-rank檢驗顯示，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.50，P=0.03）；Ⅲa期患者42例，Ⅲb期患者32例，Log-rank檢驗顯示差異有統(tǒng)計學意義（χ2=11.67，P=0.000 6）；療前無體重下降者58例，合并體重下降者16例，經(jīng)Log-rank檢驗顯示，兩者差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.67，P=0.007）；發(fā)生1級以上放射性肺炎及未發(fā)生放射性肺炎者34例，發(fā)生2、3級放射性肺炎患者40例，經(jīng)Log-rank檢驗顯示兩者之間差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.56，P=0.02）。

表1 GTV、CTV、PTV受照劑量分析Tab.1 The analysis of GTV, CTV and PTV dose

表2 血液系統(tǒng)不良反應評價Tab.2 The amount of different grades on bone marrow suppression[n(%)]

表3 急性放射性食管炎及放射性肺炎發(fā)生情況Tab.3 The grades on side effect in two groups[n(%)]

2.6 臨床因素與放射性肺炎的關系 將患者性別、年齡、腫瘤部位、GTV體積及化療周期數(shù)與放射性肺炎之間行Spearman等級相關分析和Binary Logistic回歸分析，僅發(fā)現(xiàn)GTV體積與放射性肺炎的發(fā)生具有正相關關系（表4、5）。

表4 肺癌同期放化治療所致放射性肺損傷臨床相關因素分析Tab.4 The correlation coefficient affect of pneumonities with spearman analysis

3 討 論

局部NSCLC預后差，放療是其主要治療手段之一，但是單純放療療效不理想，5年生存率僅為4%～10%［1-2］，治療失敗的主要原因為遠處轉(zhuǎn)移和局部復發(fā)，可達60%～80%［3］。近年，國內(nèi)外較多文獻報道認為同期放化療在療效上優(yōu)于序貫放化療，主要機制為兩者同期使用有協(xié)同作用，同期的總療程僅為序貫的1/2，有利于克服腫瘤細胞再增殖，但同期治療無法回避的是治療帶來的急性不良反應問題，如放射性食管炎、肺炎及骨髓抑制等。因此放化同期治療至今尚未做為局部晚期NSCLC的標準治療方案，在2005年中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會召開的第二屆中國肺癌高峰共識會議上［4］，多家治療中心曾達成共識，認為如果患者能耐受， 放療和化療同步治療的療效好于序貫治療，但患者必須是預后好型（KPS≥70，體重減輕≤5%）。

基于以上背景，本研究對74例Ⅲ期NSCLC患者給予了三維適形放療和NP方案同期化療，對治療完成情況進行了觀察，基本可以認為該方案具有一定的合理性及可行性。治療期間比較突出的問題仍然是急性不良反應，尤以骨髓抑制和放射性食管炎、肺炎為顯著。因此，本研究認為三維適形放療聯(lián)合NP方案同期治療局部晚期NSCLC不良反應較大，制定治療方案時需綜合考慮患者身高體重、年齡、一般狀況和肝腎功能等臨床資料，根據(jù)耐受情況及時調(diào)整治療計劃，對于這部分患者支持治療和放射防護劑的應用可能比較重要。本組患者急性放射性食管炎、肺炎的發(fā)生率分別為91.89%和94.59%，尤其是放射性食管炎，3級發(fā)生率達37.84%，較相關文獻報道的數(shù)據(jù)要高（17%～26%）［4］，考慮可能與放療期間應用足量NP加重放射性食管炎的發(fā)生有關。

宋啟斌等［5］采用三維適形放療配合化療治療局部晚期NSCLC患者24例，其有效率肺原發(fā)灶為91.7%；呂紀馬等［6］用放療加同步紫杉醇化療方案，總有效率為73.33%。以上相關文獻與本組研究結果相近，可以認為三維適形放療聯(lián)合NP方案同期治療局部晚期NSCLC效果確切，近期療效較為滿意。另外，F(xiàn)uruse等［7］用放療加同期化療治療Ⅲ期NSCLC患者，1、2年生存率為86%、34.6%；國內(nèi)報道［8-10］采用普通放療加同期化療，1、2年生存率為58.5%～68.1%和32.1%～41.3%，而本組研究采用適行放療加同期化療的1、2年生存率為72.78%、42.50%，與相關文獻比較，1、2年生存率提高不明顯考慮與本組患者病期偏晚者多且因不良反應中止化療造成局控不良及遠處轉(zhuǎn)移相關。

叢蕾等［11］對晚期NSCLC化療預后因素的COX回歸分析發(fā)現(xiàn)TNM分期、KPS評分、化療周期數(shù)以及近期療效是影響預后的因素。本研究的進一步分析也發(fā)現(xiàn)T3期、Ⅲa期、療前無體重下降及發(fā)生0和1級放射性肺炎的患者相對于T4期、Ⅲb期、療前合并體重下降及發(fā)生2和3級放射性肺炎的患者預后較好，說明患者病期越早，腫瘤相對較小、一般狀況較好者及發(fā)生放射性肺炎較輕者療效也相對較好。在對臨床因素與放射性肺炎發(fā)生的分析中發(fā)現(xiàn)放射性肺炎的嚴重程度僅與腫瘤體積的大小相關。

綜上所述，本研究認為三維適形放療聯(lián)合同期足量NP方案化療，不良反應較大，近期療效尚可，遠期療效未見明顯提高。

［1］ Cox JD, Azarnia N, Byharrd RW, et al. N2(clinical) non-small cell lung cancer prospective trials of radiation therapy with total dose 60 Gy by the RTOG ［J］. Radiat Oncol Biol Phys,1991, 20(1): 7-12.

［2］ Enstrom JE, Austin DF. Interpreting cancer survival rates［J］. Science, 1977, 195(4281): 847-851.

［3］ Perez CA, Pajak TF, Rubin P, et al. Long term observations of the patterns of failure in patients with unresectable non small cell lung cancer treated with definitive radiotherapy［J］.Cancer, 1987, 59(11): 1874-1881.

［4］ 吳一龍, 蔣國梁, 廖美琳, 等. 局部晚期非小細胞肺癌化放療共識［J］. 循證醫(yī)學, 2005, 5(3): 186-188.

［5］ 宋啟斌, 胡德勝, 徐利明, 等. 三維適形放射治療配合化療治療局部晚期非小細胞肺癌［J］. 中華放射腫瘤學雜志,2002, 11(3): 174-176.

［6］ 呂紀馬, 王綠化, 周宗玫, 等. 放射治療同步紫杉醇化療局部晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究［J］. 中華放射腫瘤學雜志, 2004, 13(2): 89-92.

［7］ Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase Ⅲ study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine and cisplatin in unresectable stage Ⅲ non-small cell lung cancer［J］. Clin Oncol, 1999, 17(9): 2692-2699.

［8］ 王瑞芝, 王春波, 郭汝濤, 等. 不能手術的Ⅲ期非小細胞肺癌的綜合治療［J］. 中華放射腫瘤學雜志, 2001, 10(2):91-93.

［9］ 周崧雯, 魯冰, 徐建芳, 等. 長春瑞濱加順鉑聯(lián)合同步胸部放射治療用于局部晚期非小細胞肺癌的臨床研究［J］.國際腫瘤學雜志, 2007, 34(2): 147-149.

［10］ 湛永滋, 黃昌杰, 黃劍峰, 等. Ⅲ期非小細胞肺癌同步放化療治療的臨床研究［J］. 中國癌癥雜志, 2007, (7): 524-526.

［11］ 叢蕾, 崔巖剛, 王維博, 等. 晚期非小細胞肺癌化療預后因素的COX回歸分析［J］. 中國癌癥雜志, 2009, 19(4): 280-283.