進展期胃癌術后多西他賽聯(lián)合卡培他賓化療及同步放療的臨床研究

郭紅偉 靳秀麗 魏桂芳 劉卓林

長治市第二人民醫(yī)院普外科，山西 長治 046000

我國胃癌的發(fā)病率和病死率仍居惡性腫瘤之首，很多患者確診時已處于晚期，對此類患者，外科手術曾被認為是唯一可潛在治愈的手段，但研究發(fā)現約54%的進展期胃癌患者在施行根治性切除術（R0切除術）后仍會發(fā)生局部或區(qū)域復發(fā)，患者5年總生存率不超過40.0%［1］。進展期胃癌單純根治術的5年生存率已難以提高。近年研究顯示，對于進展期胃癌患者術后聯(lián)合放化療可顯著提高患者生存率［2］。目前胃癌術后放化療已成為新的研究熱點，本研究采用多西他賽聯(lián)合卡培他賓化療及同步放療的方法，治療進展期胃癌術后患者，評價其治療耐受性及1、3年生存率。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集本院2004年1月—2006年2月間行根治性手術后的85例進展期胃癌患者。依據AJCC 2002 年TNM分期標準分為Ⅱ～Ⅳ M0期，所有病例均行D1以上清掃術，均經病理證實；經B超、CT證實有可測量病灶，KPS評分（Karnofsky performance status score）均>60分，預計生存期3個月以上，每日攝入食物熱量均>1 500千卡，化療前肝、腎功能正常，血常規(guī)正常，均未用過紫杉類藥物。采用隨機數字表法對患者進行隨機分組，其中試驗組44例，對照組41例。兩組臨床資料見表1。

表1 兩組患者的臨床特征Tab.1 The clinical characteristics of two groups

1.2 治療方法 試驗組：于術后2～4周行多西他賽（75 mg/m2，靜脈滴注；每周1次，共5次）聯(lián)合卡培他賓（1 000 mg/m2，口服，每天2次，共14 d，每3周為1個周期，化療2個周期）治療，化療第1天開始放療，采用前后兩照射野對穿照射，靶體積劑量4 140～4 500 cGy，180 cGy/次，共23～25次，照射范圍包括瘤床、手術殘端、吻合口和區(qū)域淋巴結。放療結束后3～4周再給予多西他賽70 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天，每3周為1個化療周期＋卡培他賓1 000 mg，口服，每天3次，共14 d，每3周1次，化療2個周期。對照組：入組患者采用多西他賽+奧沙利鉑+5-FU/CF方案聯(lián)合化療，多西他賽5 mg/m2，靜脈輸注，第1天；奧沙利鉑100 mg/m2，靜脈輸注，第1天；5-FU 2.6 g/m2采用持續(xù)靜脈輸注泵（購自美國百特公司），持續(xù)靜脈輸注48 h，第1天；CF 200 mg/m2于5-FU前30 min靜脈輸注；化療前靜脈注射格拉司瓊3 mg預防惡心、嘔吐；用多西他賽前1天口服地塞米松4 mg，每日2次，連用3天；多西他賽化療前30 min應用地塞米松和苯海拉明抗過敏；靜脈輸注開始后監(jiān)測心率、呼吸、血壓及脈搏。以上方案每3周重復1次，為了防止外周靜脈炎的發(fā)生均采用深靜脈插管?；熃Y束后48 h常規(guī)應用重組人粒細胞集落刺激因子（GCSF），皮下連續(xù)注射3～5 d。如合并有其他不良反應，給予相應的對癥支持治療。每個療程化療后對其不良反應進行評估。

1.3 療效判定 胃部腫瘤病灶的大小通過胃鏡和上消化道鋇透進行評估，轉移病灶用B超、CT等評估，化療后原發(fā)病灶的療效根據WHO實體瘤療效評定標準進行評估：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。化療毒性反應按照WHO的抗癌藥物常見不良反應分級標準進行分級。緩解期指自開始判定CR或PR至腫瘤復發(fā)或進展的時間。生存期是從化療開始至死亡或末次隨診的時間。

1.4 統(tǒng)計處理 利用SPSS 11.5軟件進行統(tǒng)計學處理，組間有效率比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，兩組間比較采用Logrank檢驗進行統(tǒng)計分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效 所有病例隨訪到2009年8月，無失訪病例，兩組無治療相關死亡病例，試驗組和對照組患者皆全部完成治療。試驗組患者1年生存率為84.1%（37/44），對照組為61.0%（25/41），兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.017）。試驗組3年生存率為65.9%（29/44），對照組為39.0%（16/41），兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.013）。

2.2 不良反應 試驗組77.3%（34/44）的患者出現不良反應，其中Ⅲ～Ⅳ級占13.6%（6/44）；對照組61.0%（25/41）的患者出現不良反應，其中Ⅲ～Ⅳ級占19.5%（8/41），兩組間不良反應發(fā)生率及Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.103；P=0.466），且對肝腎功能影響?。ū?）。

3 討 論

研究表明我國胃癌患者在診斷時絕大多數為進展期胃癌［3］，局部復發(fā)和遠處轉移是進展期胃癌根治術后失敗的主要原因［4］，為進一步提高胃癌治療的生存率，需要多學科參與的綜合治療。盡管先前的研究認為胃癌術后合理應用輔助化療可提高無疾病進展生存時間與總生存期，但近來的兩項Meta分析結果均顯示進展期胃癌根治術后化療對提高患者生存率只有很小的作用［5-6］，同樣亦有研究顯示術后單純放療并不能顯著提高生存率［7］，近來的臨床試驗發(fā)現對于胃癌完全根治術后患者同步放化療能顯著提高患者3年生存率且不良反應可為患者所耐受［2,8］。為此，術后同步放化療已被美國國家癌癥綜合網絡（NCCN）推薦為進展期胃癌的標準治療方案。目前臨床上為了讓患者在胃癌完全根治術后獲得更高的療效，更合理有效的放化療聯(lián)合方案正成為胃癌臨床研究的熱點。

多西他賽為半合成的紫杉類衍生物，作用機制與紫杉醇相同，對多種腫瘤有效，屬廣譜的抗腫瘤藥［9］，多個Ⅱ期臨床試驗表明，多西他賽單藥方案治療晚期胃癌取得明顯的療效，Vanhoefer等［10］用多西他賽100 mg/m2單藥二線治療晚期胃癌患者取得了20%的有效率。歐洲SAKK與EIO聯(lián)合對多西他賽與順鉑兩藥方案（TC）治療胃癌進行Ⅱ期臨床研究，有效率為55%，中位無瘤進展期為6.6個月，中位生存期為9個月，主要的不良反應為血液學毒性。一項多中心的臨床試驗對多西他賽+順鉑+5-FU（TCF組）與TC方案進行了對比研究，TCF組的有效率為43%，高于TC組的28%，TCF組中位無瘤進展時間與生存時間分別為5.9和10.6個月［11］?；诙鄠€Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗所得結論，多西他賽治療胃癌的療效顯著。

卡培他賓為5-FU前藥口服劑，在肝及腫瘤由酶作用產生兩種中間產物5’-DFCR及5’-DFUR，最后在瘤內胸苷磷酶化酶（TP）激活產生有活性的5-FU，由于腫瘤內TP濃度約等于正常組織3倍，故卡培他賓具有選擇性殺傷癌細胞作用，對正常組織毒性較5-FU小［12］?？ㄅ嗨e單藥一線治療晚期胃癌的有效率為25%～32%，中位生存期9.5～10個月［13］。實驗表明，紫杉醇可明顯上調TP活性，聯(lián)合用藥增加卡培他賓抗腫瘤作用，故本研究采用紫杉醇聯(lián)合卡培他賓治療進展期胃癌。Kang等［14］2004年ASCO會議報道卡培他賓聯(lián)合紫杉醇一線治療進展期胃癌有效率52.9%，中位生存期14.6個月。

本研究采用多西他賽聯(lián)合卡培他賓化療同步放療來治療進展期胃癌根治術后患者并獲得了較好的臨床療效。本研究結果顯示，研究組1年生存率為84.1%，明顯高于對照組的61.0%（P=0.017），3年生存率分別為65.9%和39.0%（P=0.013），這和國外的試驗結果相近，提示進展期胃癌術后同步放化療可提高療效。多西他賽聯(lián)合卡培他賓化療方案可降低患者骨髓抑制發(fā)生率和（或）減輕骨髓抑制程度且不降低療效。多西他賽可使細胞停止于G2/M 期，而此期對放射線的敏感性是G1和S期的4倍，故多西他賽聯(lián)合卡培他賓化療方案與放射治療協(xié)同作用可進一步增加療效。5-FU的標準用法為持續(xù)靜脈滴注，臨床使用較不方便且不良反應較大，本研究使用5-FU衍生物卡培他賓口服能長時間地維持血藥濃度，達到與持續(xù)靜脈滴注5-FU相似的效果，且給藥方便，不良反應小，患者容易耐受。本研究同步放化療患者3年生存率達65.9%，高于INT0116試驗的的放化療患者3年生存率（50%），這可能與使用多西他賽聯(lián)合卡培他賓方案化療有關，也可能與本研究病例數較少有關，更長時間的生存率評價有待進一步的觀察。

表2 試驗組和對照組治療的不良反應Tab.2 Adverse effects of test group and control group

本研究中，同步放化療患者總的不良反應發(fā)生率較單純化療患者有所增加（77.3%∶61.0%），但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.103），兩組不良反應主要為骨髓抑制，多為Ⅰ～Ⅱ級。這與骨髓抑制程度相對減輕及積極應用G-CSF支持治療有關。值得提出的是同步放化療患者厭食的發(fā)生率較高43.2%，多數為Ⅰ～Ⅱ級，予以必要的營養(yǎng)支持治療后，沒有出現因為嚴重的厭食而不能耐受治療的情況。

綜上所述，進展期胃癌術后予以多西他賽聯(lián)合卡培他賓化療及同步放療療效較好，且治療不良反應能為患者所耐受，值得臨床推廣。

［1］ Roukos DH, Kappas AM. Perspectives in the treatment of gastric cancer ［J］. Nat Clin Pract Oncol, 2005, 2(1): 98-107.

［2］ Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al.Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction［J］. N Engl J Med, 2001, 345(10): 725-730.

［3］ 詹友慶, 李威, 孫曉衛(wèi), 等. 胃癌外科治療的遠期療效研究［J］. 中華外科雜志, 2005, 43(17): 1109-1113.

［4］ Smalley SR, Gunderson L, Tepper J, et al. Gastric surgical adjuvant radiotherapy consensus report rationale and treatment implementation［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002,52(2): 283-293.

［5］ Mari E, Floriani I, Tinazzi A, et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta analysis of published randomised trials. A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell Apparato Digerente)［J］. Ann Oncol, 2000, 11(7): 837-843.

［6］ Hu JK, Chen ZX, Zhou ZG, et al. Intravenous chemotherapy for resected gastric cancer: meta analysis of randomized controlled trials［J］. World J Gastroenterol, 2002, 8(6):1023-1028.

［7］ Valentini V, Cellini F, D’ Angelillo RM. Combined treatments in gastric cancer: radiotherapy ［J］. Suppl Tumori, 2003,2(5): 39-44.

［8］ Kim S, Lim do H, Lee J, et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 63(5):1279-1285.

［9］ Belani CP. Optimizing chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer: focus on docetaxel［J］. Lung Cancer, 2005,50(Suppl 2): 3-8.

［10］ Vanhoefer U, Wilke H, Harstrick A, et al. Phase Ⅱ study of docetaxel as second line chemotherapy (CT) in metastatic gastric cancer ［J］. Proc Am Soc Clin Oncol, 1999, 18(3):1163-1175.

［11］ Ajani JA, Fodor M, Van Cutsem E, et al. Multinational randomized phase Ⅱ trial of docetaxel (T) and cisplatin(C) with or without 5 fluorouracil (FU) in patients (pts) with advanced gastric or GE junction adenocarcinoma (AGC AGEJC)［J］. Proc Am Soc Clin Oncol, 2000, 19(2): 247-256.

［12］ 林云笑, 黃活勛, 潘岐作. 單藥卡培他賓治療晚期乳腺癌和結直腸癌療效觀察［J］. 現代腫瘤醫(yī)學, 2005, 13(2):247-248.

［13］ Hong YS, Song SY, Lee SI, et al. A phase Ⅱ trial of capecitabine inpreriously untreated patientswith and vanced and/or mestastatic ganstric cancer［J］. Ann Oncol, 2004,15(6): 1344-1347.

［14］ Kang H, Kin J, Chang H, et al. A phase Ⅱ study of paclitaxel and capecitabine combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer as a first-line［J］. J Clin Oncol,2004, 22(14): 4051.