長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱或表阿霉素治療晚期乳腺癌的臨床研究

杭猛 孫清 王琦 趙帆

乳腺癌是威脅婦女健康的主要惡性腫瘤，化療是晚期乳腺癌最主要的治療方案。長春瑞濱，卡培他濱(希羅達)和表阿霉素在晚期乳腺癌治療中均有較好的療效[1]。我們自2003年2月～2004年10月使用長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱或表阿霉素治療晚期乳腺癌，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2003年2月～2004年10月間收治49例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，均為女性；年齡34～69歲，中位年齡51歲；體力狀況Karnofsky≥60;中位體表面積1.52(1.30～1.78)m2。均為復(fù)治患者，其中30例曾使用含蒽環(huán)類藥物方案化療(CAF,CEF,AC)共98周期，19例使用其它化療(CMF,TP,DP)共38周期。停用其他抗癌治療4周以上，患者及家屬已簽署化療知情同意書，患者預(yù)計生存期3個月以上。NC組接受長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱方案，NE組接受長春瑞濱聯(lián)合表阿霉素方案。兩組病例特征相比較，無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

1.2 治療方法 24例患者接受NC方案化療：長春瑞濱25mg/m2+生理鹽水40ml緩慢靜脈推注，推注后用生理鹽水快速沖管，第1、8天；卡培他濱1500mg/m2，分兩次口服，餐后30min，第1～14天。25例患者接受NE方案化療：長春瑞濱25mg/m2+生理鹽水40ml緩慢靜脈推注，推注后用生理鹽水快速沖管，第1、8天；表阿霉素35mg/m2加入5%葡萄糖40ml緩慢靜脈推注，推注后用5%葡萄糖快速沖管，第1、8天。兩組方案每3周重復(fù)，為1周期，治療至少2周期以上進行療效評價。

1.3 評價標準

1.3.1 近期療效 按照WHO實體瘤客觀療效評定標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。其中CR+PR為有效。疾病進展時間(TTP,time to progression)定義為自接受該研究患者疾病或病情無進展患者末次隨訪時間。

1.3.2 毒副反應(yīng) 按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標準評價，毒副反應(yīng)按化療周期數(shù)計算。

1.4 統(tǒng)計學方法 率和構(gòu)成比的比較采用x2檢驗，TTP的比較采用Kaplan-Meier法。所有統(tǒng)計均用SPSS10.0 for windows完成，檢驗水準P=0.05。

2 結(jié)果及分析

2.1 近期療效 NE組的有效率為58.3%，其中CR1例，PR13例，SD7例，PD3例，中位TTP12.5個月，1年生存率為66.7%。NE組的有效率為60.0%，其中CR1例，PR14例，SD8例，PD2例，中位TTP13.5個月，1年生存率為64.0%。CR+PR患者均于4周后得到再次證實。兩組治療結(jié)果，無論有效率，中位TTP還是1年生存率，療效比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.2 毒副作用 NC組24例患者共接受82周期化療，均無延遲治療。NE組25例患者共接受85周期化療，其中有9例患者因毒副反應(yīng)而延遲化療18周期。全部患者均無減量治療。NC組的Ⅰ+Ⅱ度白細胞減少、惡心嘔吐、脫發(fā)、局部靜脈炎、心電圖異常和肝功能損害發(fā)生率均明顯低于NE組。NC組的Ⅲ+Ⅳ度白細胞減少和惡心嘔吐發(fā)生率均明顯低于NE組。手足綜合癥為NC組較為突出的不良反應(yīng)，但絕大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度，外用濕化劑(如凡士林軟膏、尿素酯等)和口服維生素B6能有一定的緩解。兩組毒副反應(yīng)比較詳見表2。

表1 兩組病例一般情況比較(例)

表2 兩組患者毒副反應(yīng)比較(n，%)

3 討論

長春瑞濱聯(lián)合表阿霉素(NE方案)是治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的常用方案，且治療療效不受先前是否應(yīng)用過蒽環(huán)類藥物作輔助治療而影響[2]。長春瑞濱通過阻滯微管蛋白的聚合，使微管解聚而產(chǎn)生抗腫瘤作用，單藥治療晚期乳腺癌的有效率超過50%[3]。蒽環(huán)類藥物長期以來一直被認為是治療乳腺癌最為有效的單藥之一[4]，聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌雖有較高的緩解率，但有較為嚴重的骨髓毒性，消化道反應(yīng)和脫發(fā)，臨床應(yīng)用受到一定的限制，我們的臨床研究顯示，31.8%的治療周期中出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度惡心嘔吐，32.9%的治療周期中出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度白細胞下降，36%的患者出現(xiàn)延遲治療，患者的生活質(zhì)量有明顯的影響。

多年以來，5－氟脲嘧啶一直是治療乳腺癌的核心藥物之一，但由于其半衰期短，與癌細胞作用時間短，故直接影響其抗癌效應(yīng)[5]?？ㄅ嗨麨I(希羅達)是一種新的口服腫瘤內(nèi)激活氟脲嘧啶類藥物，口服后被主要存在于肝臟和腫瘤組織內(nèi)的胞苷脫氨酶代謝轉(zhuǎn)化，最后在腫瘤組織內(nèi)被胸苷磷酸化酶(TP)轉(zhuǎn)化為5－氟脲嘧啶，明顯提高了腫瘤內(nèi)的藥物濃度，同時，由于正常組織中的TP活性較低，可以明顯降低正常組織中的藥物濃度，達到既可以提高藥物的抗腫瘤作用又可以減少藥物的全身毒性作用[6]。卡培他濱對TP高表達的癌細胞非常敏感，基礎(chǔ)研究表明乳腺癌組織中的TP表達陽性率高達80.9%[7]，同時，長春瑞濱可通過上調(diào)TP酶而與卡培他濱起協(xié)調(diào)作用[8]，兩種藥物一方面有明顯的藥理增強作用，另一方面作用機制不同，主要毒性互不交叉，是較為理想的聯(lián)合模式，本研究NC方案客觀有效率為58.3%，均與國外文獻報道相近[9-10]。

研究結(jié)果表明，長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱方案和長春瑞濱聯(lián)合表阿霉素方案治療晚期乳腺癌均有相似的較高的近期療效。同時，NC方案的Ⅰ+Ⅱ度的白細胞減少、惡心嘔吐、脫發(fā)、局部靜脈炎、心電圖異常和肝功能損害發(fā)生率明顯低于NE組，Ⅲ+Ⅳ度的白細胞減少和惡心嘔吐發(fā)生率亦明顯低于NE組，治療耐受良好，且卡培他濱為口服，更易為臨床及患者接受。手足綜合癥是NC方案較為突出的不良反應(yīng)，但絕大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度，通過健康宣傳和早期預(yù)防均能良好耐受。長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌,近期療效較高,毒副反應(yīng)較輕,值得進一步觀察應(yīng)用。

[1]Venturini M,Del mastrol L,Garrone O,et al.Phase I,dosefinding study of capecitabine in combination with docetaxel and epirubicin as first-line chemotherapy for advanced breast cancer[J],Ann Oncol,2002,13:546-552.

[2]D'shaughnessy J,Miles D,Vukelja S,et al.Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer:phase Ⅲ trial results[J].J Clin Oncol,2002,20(12):2812-2823.

[3]陳龍邦,劉福坤.循證腫瘤治療學[M].鄭州大學出版社,2004:186.

[4]Krasteva Ruseva R,Zaliariev Z.Combination chemotherapy:docetaxed plus cisplatin for patients with metastatic breast cancer resistant to previous anthracycline treatment[J].Ann Oncol,2005,16(2):279.

[5]孫志,趙平.臨床腫瘤學進展[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,2005:602-611.

[6]王濤,江澤飛,宋三泰,等.單藥希羅達治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察[J].中華腫瘤雜志,2004,26(6):379.

[7]姜麗娜,于世英,熊慧英,等.胸苷磷酸化酶在瘤組織中表達的研究[J].中華腫瘤雜志,2004,26:297-298.

[8]Biganzoli L,Martin M,Twelves C.Moving forward with capecitabine:a glimpse of the future[J].Oncologist;2002,7(6):29.

[9]Stuart N,Bishop JL,Tohnson SRD,et al.Vinorelbine and capecitabine(VX)for advanced breast cancer:a phase Ⅱ study showing good activity and potential for further development [J],Proc Am Soc Clin Oncol,2003,22:46.

[10]Von Minckwitz G,Raab G,Blohmer JU,et al.In vivo-chemosensitivity adapted primany chemotherapy in patients with primary breast cancer:First results of the GSPAR-TRZO pilottrial[J].Eur J Cancer,2003,1(Suppl 5):S114.