利奈唑胺與萬古霉素治療耐甲氧西林金葡菌所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的比較

朱愛江，徐磊（天津第三中心醫(yī)院/天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市300211）

利奈唑胺（linezolid），是第一個(gè)通過驗(yàn)證的新型惡唑烷酮類抗生素，因其對(duì)包括耐甲氧西林金葡菌（Methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA）和糖肽類中度敏感的金葡菌（Glycopeptide-interme diate Staphylococcus aureus，GISA）在內(nèi)的革蘭陽性菌抗菌活性強(qiáng)，在肺組織內(nèi)的滲透性佳，臨床上選用其作為萬古霉素的備選藥物，治療MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（Ventilator-associated pneumonia，VAP）。我院重癥監(jiān)護(hù)病房自2007年7月～2009年11月對(duì)54例MRSA感染的機(jī)械通氣患者分別使用利奈唑胺與萬古霉素治療，比較利奈唑胺與萬古霉素在治療中的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2007年7月～2009年11月我院重癥監(jiān)護(hù)病房住院患者54例，其中男性30例，女性24例，年齡54～85歲，平均（63±9.63）歲。符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床診斷、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、X線胸片檢查和細(xì)菌學(xué)檢查確認(rèn)為重癥肺炎及呼衰需再創(chuàng)機(jī)械通氣的患者，經(jīng)氣管鏡檢查痰培養(yǎng)為MRSA感染。

入選54例患者隨機(jī)分為2組，其中利奈唑胺組24例，萬古霉素組30例。2組患者一般資料無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料（n）Tab 1 General data of 2 groups（n）

1.2 VAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)1999年制定的《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南》[1]。VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）使用呼吸機(jī)48 h后發(fā)病。（2）與機(jī)械通氣前胸片比較出現(xiàn)肺內(nèi)浸潤(rùn)陰影或顯示新的炎性病變。（3）肺實(shí)變體征和（或）濕性音，并具有下列條件之一者：①白細(xì)胞數(shù)（WBC）＞10.0 ×109·L－1或＜4.0×109·L－1，伴或不伴核左移；②體溫＞37.5℃，呼吸道有膿性分泌；③起病后從支氣管分泌物中分離到新的病原體。

1.3 給藥方法

利奈唑胺組給予注射用利奈唑胺（挪威，F(xiàn)resenius Kabi Norge As，規(guī)格：600 mg/300 mL；批號(hào)：09F28Z64）每次 600 mg，每隔12 h一次，靜脈滴注，治療時(shí)間10 d；萬古霉素組給予注射用鹽酸萬古霉素（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠；規(guī)格：500 mg；批號(hào)：090922）每次500 mg，每隔8 h一次，靜脈滴注，治療時(shí)間10 d。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察患者呼吸道癥狀、肺部體征、體溫、氧合改善、心率、血壓、輸液部位皮膚反應(yīng)、全身反應(yīng)（如有無頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、氣喘、全身皮膚潮紅、出疹等情況）；同時(shí)，定期復(fù)查肝功能、腎功能、尿常規(guī)、血常規(guī)、凝血功能、痰培養(yǎng)痰涂片、電解質(zhì)、胸片，每1～3天檢查1次。

1.5 療效及安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，療效按痊愈、顯效、進(jìn)步、無效4級(jí)評(píng)定[2]。痊愈：體溫恢復(fù)正常，呼吸道癥狀明顯改善，肺部體征消失或不明顯，胸片或胸部CT示肺部大片陰影基本消散，但允許留有少量小片狀陰影或肺紋理增粗，痰細(xì)菌培養(yǎng)連續(xù)3次（每天1次）以上陰性，患者一般狀況明顯改善；顯效：體溫較前降低，呼吸道癥狀較前改善，肺部濕音減輕或消失，胸片或胸部CT示肺部陰影消散＞50%，痰細(xì)菌培養(yǎng)至少1次以上陰性，且菌群數(shù)量明顯減少，患者一般狀況較前改善；進(jìn)步：感染的癥狀及體征部分消失或得到改善；無效：體溫?zé)o明顯降低，呼吸道癥狀改善不明顯，肺部體征無明顯改善，胸片或胸部CT示肺部病變無明顯吸收甚至反而擴(kuò)大，患者一般狀況無改善。以上標(biāo)準(zhǔn)中，有效率＝（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)按病原菌清除、部分清除、替換、再感染標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定并以病原菌清除（5 d以內(nèi)）計(jì)算細(xì)菌清除率。不良反應(yīng)按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)及無關(guān)5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷，前三者視為試驗(yàn)藥品的不良反應(yīng)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 8.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2組臨床療效、細(xì)菌清除率、不良反應(yīng)發(fā)生率分別見表2、表3、表4。

表2 2組患者臨床療效比較（n）Tab 2 Comparison of clinical officacy of 2 groups（n）

表3 2組MRSA清除率比較（n）Tab 3 Comparison of MRSAclearance rate of 2 group（n）

表4 2組不良反應(yīng)比較（n）Tab 4 Comparison ofADRs of 2 gorups（n）

3 討論

目前，VAP是與住院、使用侵襲性治療措施以及過度的抗生素治療相關(guān)的疾病之一。VAP在重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）患者中的發(fā)病率達(dá)8%～28%，死亡率則達(dá)到14%～47%。在過去的40年里，金葡菌對(duì)甲氧西林的耐藥率逐年上升，在由金葡菌引起的VAP中，MRSA約占50%，檢出率達(dá)20%～31.7%[3]。雖然MRSA的毒性并不比敏感株強(qiáng)，但在VAP和菌血癥患者中，由MRSA引起的患者死亡率卻高得多[4]。目前已有充分的證據(jù)證明，萬古霉素在肺組織中的濃度非常低。Cruciani報(bào)道[5]，在30名患者中萬古霉素在肺組織中的濃度低于血清中的濃度，在1 h時(shí)分別為9.6 mg·kg－1和40.6 mg·L－1，在12 h時(shí)分別為2.8 mg·kg－1和 6.7 mg·L－1，VAP患者肺上皮細(xì)胞襯液穿透率為18%[5]。萬古霉素并不推薦用于治療肺部感染尤其是MRSA引起的肺部感染[6]。近年來已發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素敏感性降低的葡萄球菌，尤其是異質(zhì)性萬古霉素耐藥金葡菌（hetero-VRSA）和萬古霉素中介耐藥金葡菌（VRSA）的檢出，應(yīng)在醫(yī)學(xué)界引起高度重視[7]。利奈唑胺為細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，系第1個(gè)應(yīng)用于臨床的新型惡唑烷酮類（oxazolidinone）抗菌藥，它與氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素類相似，均作用于細(xì)菌50 S核糖體亞單位，終止蛋白質(zhì)合成。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，選擇性結(jié)合于50 S亞單位核糖體，它的作用部位和方式獨(dú)特，因此不論是對(duì)具有天然或獲得性耐藥特征的陽性細(xì)菌，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥性，在體外也不易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性。利奈唑胺具有強(qiáng)大的體液和組織穿透性，保證足量藥物到達(dá)感染部位，尤其是在肺組織，它在肺上皮細(xì)胞襯液穿透率達(dá)100%[8]。Kollef等比較了利奈唑胺和萬古霉素治療MRSA引起的VAP的病例，利奈唑胺與萬古霉素相比，在臨床治愈率（62.2%和21.2%，P＝0.001）、患者的生存率（84.1%和61.7%，P＝0.02）和細(xì)菌根除率（60.5%和22.9%，P＝0.001）上均明顯為優(yōu)[9]。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)MRSA所致VAP的治療上利奈唑胺優(yōu)于萬古霉素。但是值得注意的是，使用利奈唑胺的患者中有出現(xiàn)骨髓移植（包括貧血、WBC減少、全身細(xì)胞減少、血小板減少癥）的情況，故對(duì)使用利奈唑胺治療的患者應(yīng)每周進(jìn)行全血計(jì)數(shù)檢查。

德國(guó)的研究者提出，如果利奈唑胺作為院內(nèi)肺炎治療經(jīng)驗(yàn)用藥，那么可能造成一種欺騙，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者并非必須選用利奈唑胺，經(jīng)驗(yàn)性使用利奈唑胺將促進(jìn)耐藥的發(fā)展，從而限制利奈唑胺用于MRSA感染的治療，使得僅對(duì)少數(shù)亞群患者治療有用，院內(nèi)肺炎治療的費(fèi)用將進(jìn)一步增加。由此可見，可能存在一種降低MRSA肺炎死亡率的方法，但是首先必須更好地鑒定這些患者[10]。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì).醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，1999，22（3）：201.

[2]朱光發(fā)，劉 雙，張 蔚，等.卡泊芬凈治療重癥監(jiān)護(hù)病房嚴(yán)重真菌感染13例臨床分析[J].中國(guó)感染與化療雜志，2007，7（6）：420.

[3]Chastre J，F(xiàn)agon JY.Ventilator-associated pneumonia[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，165（7）：867.

[4]Rello J，TonesA，Ricart M，et al.Ventilator-associated pneumonia by staphylococcus aureus：comparison of methicillin-resistant and methicillin-sensitive episodes[J].Am J Respir Crit Care Med，1994，150（6 pt 1）：1 545.

[5]Cruciani M，Gatti G，Lazzarini L，et al.Penetration of vancomycin into human lung tissue[J].J Antimicrob Chemother，1996，38（5）：865.

[6]朱浩翔，張永信.利奈唑胺治療MRSA呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的評(píng)價(jià)[J].上海醫(yī)藥，2004，25（9）：395.

[7]孫 健，盧 巖，凌春燕，等.我院萬古霉素應(yīng)用的合理性分析[J].中國(guó)藥房，2006，17（10）：757.

[8]任少華，秦麗君，胡華成.惡唑烷酮類抗菌藥利奈唑胺的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2003，22（5）：313.

[9]Kollef MH，Rello J，Cammarata SK，et al.Clinical cure and survival in gram-positi ventilator-associated pneumonia：retrospective analysis of two double-blind studies comparing linezolid with vancomycin[J].Intensive Care Med，2004，30（3）：388.

[10]Wunderink RG，et al.Linezolid vs vancomycin：analysis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant staphylococcus aureus nosocomial pneumonia[J].Chest，2003，124（5）：1 789.