宏觀視角下的“微循環(huán)與中醫(yī)藥”——訪北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部韓晶巖教授

文圖/本刊記者 韓同偉

近日，記者來到位于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細胞樓的中西醫(yī)結(jié)合教研室，見到了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合教研室主任、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部天士力微循環(huán)研究中心主任韓晶巖教授。在韓教授的引導(dǎo)下，記者參觀了他所領(lǐng)導(dǎo)的北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部天士力微循環(huán)研究中心。該中心環(huán)境整潔安靜，實驗流程井然有序、器材設(shè)備高精尖端，這讓記者處處感受到研究人員一絲不茍的科學(xué)精神。

據(jù)了解，韓教授從2003年開始籌建微循環(huán)研究中心,于2004年9月中心正式運營。從最初的構(gòu)想到打造出國內(nèi)領(lǐng)先、世界一流的微循環(huán)研究中心，雖僅有短短五年半的時間，但該中心已獲得了累累碩果。它不僅被認定為國家中醫(yī)藥管理局微循環(huán)三級實驗室，還在頻繁的國際合作交流中，使原創(chuàng)于中國的血瘀和活血化瘀的理論登上國際主流醫(yī)學(xué)社會的殿堂，引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

是什么精神和理念支撐著韓教授和他的科研團隊呢？通過與韓教授的交流，記者深深地感悟到，韓教授立足宏大的背景和宏遠的視野，兢兢業(yè)業(yè)、踏踏實實地探索著“微循環(huán)與中醫(yī)藥”的奧秘……

國際背景：巨大落差下發(fā)奮圖強

韓教授說：“科學(xué)工作者需要結(jié)合國家和市場的需求，建立一個明確的研究目標和研究方向，在熟悉國際背景和國內(nèi)現(xiàn)狀的前提下，開展自己的科研工作。這是我在長期學(xué)習(xí)積累和實踐總結(jié)中才逐漸認識到的?！?/p>

韓教授指出，醫(yī)學(xué)屬于應(yīng)用學(xué)科，其研究結(jié)果需要用是否“有用”來評價。醫(yī)學(xué)研究的“有用性”可以從預(yù)防領(lǐng)域、診斷領(lǐng)域和治療領(lǐng)域來考慮。

他說，在預(yù)防領(lǐng)域中，我國自主研發(fā)的乙肝疫苗是業(yè)內(nèi)公認的較成功的科研成果。除此之外，很難找到可以在世界醫(yī)藥預(yù)防領(lǐng)域得到公認和應(yīng)用的科研成果。

在診斷領(lǐng)域，小到一個聽診器、叩診錘等，大到CT、核磁共振等，都不是我國自主研發(fā)出來的。我國醫(yī)院的診斷設(shè)備，特別是高精設(shè)備幾乎都是從外國購買的。國家稅收和患者醫(yī)療費用的很大一部分，都通過醫(yī)療機構(gòu)流向了海外的醫(yī)療設(shè)備和診斷試劑公司。我國在醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域中原創(chuàng)性成果的缺如和研發(fā)能力的低下，加重了我國醫(yī)療財政和百姓的負擔(dān)。

在治療領(lǐng)域，無論是外科治療術(shù)式，還是內(nèi)科治療藥物，原發(fā)于我國的也十分罕見。除了抗白血病的三氧化二砷，以及治療瘧疾的青蒿素，幾乎再也找不到原創(chuàng)于中國而被國際公認和應(yīng)用的新藥了。

韓教授說，近年來，我國學(xué)者每年可以在SCI期刊上發(fā)表9萬余篇英文論文，甚至可以頻繁地在國際一流期刊上發(fā)表論文，然而，在醫(yī)藥領(lǐng)域，我國尚缺少可引領(lǐng)世界的原創(chuàng)成果，缺少源于中國人的預(yù)防、診斷、治療的理論和方法。在這樣大的落差下，我國醫(yī)藥界的學(xué)者、科學(xué)家必須發(fā)奮圖強，全身心地投入到與我國民眾健康和醫(yī)療財政直接相關(guān)的預(yù)防、診斷、治療領(lǐng)域的研究中。

國內(nèi)定位：濃縮視野中確定目標

韓教授說：“生物學(xué)、數(shù)學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的研究以創(chuàng)新理論為目標，而醫(yī)藥學(xué)屬于應(yīng)用學(xué)科，與基礎(chǔ)學(xué)科不同，應(yīng)以有用性作為評價其研究成果的標準。我的研究不以發(fā)表一兩篇高水平論文的目的為結(jié)點，而以是否在臨床上‘有用’為目的。這是我選題和開展醫(yī)藥研究的準則?！痹谶@個準則的指導(dǎo)下，韓教授將發(fā)表論文視為應(yīng)用學(xué)科研究成果表現(xiàn)的環(huán)節(jié)之一，是一個過程中的“逗號”。他結(jié)合自身的經(jīng)歷和能力，放眼全國，做好了自身定位，明確了長期目標。

據(jù)韓晶巖介紹，他13歲開始跟隨母親學(xué)習(xí)中醫(yī)，熟誦中醫(yī)的經(jīng)典著作。1977年，他考取遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)系。1982年畢業(yè)后，留任母校中醫(yī)基礎(chǔ)理論教研室任助教。1986年9月至1989年7月，他在遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)基礎(chǔ)理論專業(yè)就讀碩士研究生。1989年8月，韓晶巖來到遼寧省中醫(yī)藥研究院，擔(dān)任病理生理研究室副主任，兼科研科科長。1991年9月，他到日本慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)部消化內(nèi)科做訪問研究員，開始全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)和研究微循環(huán)。1999年9月，他完成了慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)部大學(xué)院博士攻讀生的研究，并于2002年獲得了該大學(xué)博士（醫(yī)學(xué)）學(xué)位。此后，擔(dān)任該大學(xué)內(nèi)科共同研究員、客座教授和日本中醫(yī)藥學(xué)院院長。

韓晶巖經(jīng)歷20年中醫(yī)和海外19年西醫(yī)的學(xué)習(xí)和研究，最終確定了以中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)為自己的研究領(lǐng)域，以血瘀和活血化瘀研究為切入點，以源于臨床有效復(fù)方中藥的新藥開發(fā)為研究目標。

國外的新藥創(chuàng)制多在上萬種化合物中篩選，經(jīng)過臨床前研究等多個環(huán)節(jié)，一個新藥自研發(fā)到獲得證書，需要長年的努力和大約15億美元的投入。以我國目前的經(jīng)濟和財政支出能力，不適宜走海外的新藥創(chuàng)制道路。如何走出一條適合我國國情和發(fā)揮我國優(yōu)勢的新藥創(chuàng)新道路呢？韓教授認為，在我國還沒有實行醫(yī)療行政部門批準之前，復(fù)方中藥就已經(jīng)在臨床上應(yīng)用了兩千多年，積累了相當(dāng)豐富的臨床使用經(jīng)驗，已經(jīng)有了初步的安全性、有效性的驗證，再加上近15年中藥種植、加工、提取工藝的現(xiàn)代化和標準化，出現(xiàn)了一批可以提供質(zhì)量可控中藥制劑的藥廠。面對以腫瘤、自身免疫性疾病、血管損傷性疾病等原因復(fù)雜、病變環(huán)節(jié)過多的復(fù)雜疾病，具有多成分的中藥有可能成為多環(huán)節(jié)調(diào)控、解決復(fù)雜疾病的有效武器。中醫(yī)藥有可能在防治復(fù)雜疾病方面為人類作出貢獻。

于是，韓教授從已經(jīng)具有豐富經(jīng)驗的復(fù)方中醫(yī)藥研究著手，應(yīng)用其建立的動態(tài)可視化系統(tǒng)、形態(tài)學(xué)系統(tǒng)和分子生物學(xué)系統(tǒng)，從整體、器官、細胞和分子等水平，系統(tǒng)地、客觀地評價復(fù)方中藥的藥效，探討其作用機制，揭示其組方原理，尋找更合理的有效成分配伍方案，在促進中醫(yī)藥現(xiàn)代化的同時，提出源于復(fù)方中藥解析的中藥有效成分組合的候選新藥。他提出了符合我國國情，可以發(fā)揮我國優(yōu)勢，可以節(jié)省資源和投入的基于臨床有效復(fù)方的研究開發(fā)新藥的新藥創(chuàng)制途徑。

在選擇主攻方向的問題上，韓教授將視點聚焦于微循環(huán)領(lǐng)域。微循環(huán)是指由細動脈、毛細血管、細靜脈構(gòu)成的循環(huán)區(qū)域，包括血液、淋巴液和組織液的循環(huán)。隨著社會發(fā)展、生活習(xí)慣和環(huán)境的改變，與微循環(huán)障礙相關(guān)的心腦血管疾病和多臟器損傷已經(jīng)成為威脅民眾健康和影響醫(yī)療財政的主要病種。研究各種微循環(huán)障礙的發(fā)生原因和發(fā)展過程，研究改善微循環(huán)障礙的方法有著重要的臨床和社會意義。中醫(yī)理論中有完善的血瘀理論，將血瘀分為氣虛血瘀、氣滯血瘀、血寒血瘀、血熱血瘀、外傷血瘀等五類，形成了補氣活血、行氣活血、溫經(jīng)活血、清熱涼血、活血化瘀等五種治法，有五個系列的復(fù)方中藥用于臨床。以血瘀和活血化瘀理論為研究內(nèi)容，通過動態(tài)可視化的研究，揭示各種血瘀的始動因素和進展過程，探討活血化瘀的機制，評價復(fù)方中藥的藥效，解析其有效成分組合原理，提出治療各種血瘀的候選新藥，成了韓教授的終生研究目標。

平臺搭建：相通理念上合作創(chuàng)業(yè)

微循環(huán)障礙涉及到過氧化物產(chǎn)生、選擇素和黏附分子表達、血小板或白細胞與血管壁黏附、肥大細胞脫離顆粒、炎性因子的釋放等多個環(huán)節(jié)。因此，微循環(huán)研究需要建立動態(tài)可視化的研究技術(shù)平臺，需要多層次、多指標的綜合研究。微循環(huán)障礙的改善需要多成分對多靶點進行復(fù)雜的干預(yù)。含有多種成分的中藥有可能成為多環(huán)節(jié)改善微循環(huán)障礙的重要新藥創(chuàng)新來源；但是，由于以往缺少應(yīng)用微循環(huán)動態(tài)觀察方法系統(tǒng)解析中藥改善微循環(huán)障礙作用及其機制的研究，以至于中藥改善微循環(huán)的作用難以得到國內(nèi)外西醫(yī)社會的認同。

多年的海外生活和工作經(jīng)歷，使韓晶巖看到了中醫(yī)藥的發(fā)展?jié)摿Γ粐业呐d旺和發(fā)展，特別是國家對新藥開發(fā)領(lǐng)域的重視，使他看到了從事中醫(yī)藥研究的擴展空間。從2002年開始,韓教授考慮在國內(nèi)組建一個高水平、多學(xué)科的微循環(huán)研究機構(gòu)。為了尋找和組建微循環(huán)研究機構(gòu)，韓教授于2002年12月來到了北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。醫(yī)學(xué)部部長韓啟德院士和主管科研的副主任柯楊教授接見了他。在對北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的參觀和考察的過程中,韓教授發(fā)現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部以心血管和中醫(yī)藥為研究重心,他決定將微循環(huán)研究中心建在這里。他的提議得到韓啟德院士和柯楊教授的支持。盡管在北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部心血管領(lǐng)域有高水平的人才資源，但是卻沒有可用于觀察血管和血流動態(tài)的研究系統(tǒng)。組建微循環(huán)研究中心的經(jīng)費又如何籌集呢？韓教授找到了與他有4年合作研究經(jīng)歷的企業(yè)天津天士力集團。天津天士力集團是以推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化為己任,以防治心腦血管疾病中藥為主要產(chǎn)品的規(guī)范性、國際化程度較高的國內(nèi)著名中醫(yī)藥企業(yè)。從1999年開始,天津天士力集團與韓晶巖教授合作，在日本慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)部內(nèi)科開展中藥改善微循環(huán)障礙的研究，對科學(xué)研究推動企業(yè)進步，推動中藥現(xiàn)代化有直接的感受。2003年1月5日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部與天津天士力集團在韓教授的搭橋下“強強聯(lián)手”，簽署了以 “產(chǎn)學(xué)共建”方式組建北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部天士力微循環(huán)研究中心的協(xié)議。經(jīng)過一年多的準備，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部天士力微循環(huán)研究中心于2004年9月6日正式建成，并開始運轉(zhuǎn)。

鴻鵠奮飛：國際公認的科研創(chuàng)新

從2004年9月6日至今，韓教授精心培育研究團隊，不斷充實和完善微循環(huán)研究中心的技術(shù)平臺，用他的努力和信念帶領(lǐng)研究中心茁壯成長，在不斷取得成果的同時，開始在國際舞臺上奮飛。

2009年7月，天士力微循環(huán)研究中心被國家中醫(yī)藥管理局評定為國家中醫(yī)藥管理局微循環(huán)三級實驗室?，F(xiàn)在該中心已經(jīng)擁有臟器微循環(huán)動態(tài)可視化研究平臺、微血管組織與組織化學(xué)研究平臺、微血管細胞與分子生物學(xué)研究平臺。三個平臺包含了擁有尖端人才任研究室主任的臟器微循環(huán)研究室、組織與組化研究室、超微結(jié)構(gòu)研究室、激光共聚焦顯微鏡室、細胞生物學(xué)研究室和分子生物學(xué)研究室。

微循環(huán)研究中心以血瘀和活血化瘀理論為研究方向，以闡明血瘀和活血化瘀科學(xué)內(nèi)涵和開發(fā)活血化瘀中藥為研究目的,有步驟地、系統(tǒng)地開展氣虛血瘀、氣滯血瘀、血寒血瘀、血熱血瘀、外傷血瘀等始動環(huán)節(jié)和病變過程的研究；開展補氣活血、補氣攝血、行氣活血、溫經(jīng)活血、清熱涼血、活血化瘀等治法和代表方劑的作用機制的研究；揭示復(fù)方中藥改善心臟微循環(huán)障礙和心肌損傷、腦微循環(huán)障礙和腦神經(jīng)細胞損傷、肺微循環(huán)障礙和肺損傷、肝微循環(huán)障礙和肝損傷、腎微循環(huán)障礙和腎損傷的作用機制；通過動態(tài)可視化的技術(shù)，結(jié)合形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)和組學(xué)技術(shù)解析復(fù)方中藥的作用機制，在此基礎(chǔ)上，探討中藥有效成分的作用靶點和有效成分組合的相互作用機制，提出源于中藥的候選新藥，為應(yīng)用活血化瘀理論防治與微循環(huán)障礙相關(guān)疾病提供科學(xué)依據(jù)，促進我國防治與微循環(huán)障礙相關(guān)疾病的理論水平和能力的提高，促進中醫(yī)藥血瘀和活血化瘀理論的現(xiàn)代化。

微循環(huán)研究中心還與天士力集團簽約共建國家重大新藥創(chuàng)新的企業(yè)孵化器，共建國際化產(chǎn)學(xué)聯(lián)盟，并得到了科技部的專項支持。微循環(huán)研究中心提供的候選新藥將直接進入天士力研究院的新藥創(chuàng)新開發(fā)體系，由天士力集團完成新藥的臨床前研究、臨床研究和新藥報批。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部與天士力集團的產(chǎn)學(xué)共建模式，充分發(fā)揮大學(xué)和企業(yè)的長處，獲得了雙贏。微循環(huán)研究中心自成立以來,發(fā)表了20余篇SCI論文，將復(fù)方丹參滴丸、養(yǎng)血清腦顆粒、注射用益氣復(fù)脈凍干等復(fù)方中藥制劑活血化瘀的作用及其機制的研究成果分別發(fā)表在《American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology》，《Shock》等著名學(xué)術(shù)刊物；將丹參、三七組分和有效成分活血化瘀的作用及其機制的研究結(jié)果分別發(fā)表在 《American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology》， 《Shock》， 《Life Sciences》，《Clinical Hemorheology and Microcirculation》，《World Journal of Gastroenterology》等期刊上,促進了中藥的現(xiàn)代化和國際化。韓教授還申請了30多項專利，其中5項專利獲得授權(quán)。

韓晶巖教授在中醫(yī)藥活血化瘀領(lǐng)域的研究受到了國際藥理學(xué)界的關(guān)注，藥理領(lǐng)域的著名期刊《Pharmacology and Therapeutics》的主編邀請韓教授撰寫《丹參及其有效成分對缺血再灌注引起的微循環(huán)障礙和靶器官損傷改善作用》的綜述。該綜述于2008年5月發(fā)表后,至今已經(jīng)被引用25次，2009年被評為2008年度中國百篇最具國際影響力的學(xué)術(shù)論文。

韓教授帶領(lǐng)著天士力微循環(huán)研究中心廣泛開展國內(nèi)和國際合作，他們不僅與國內(nèi)4所大學(xué)的15個研究室建立了合作研究關(guān)系，還與日本慶應(yīng)義塾大學(xué)消化內(nèi)科、藥理學(xué)系、富山大學(xué)附屬和漢藥研究所病態(tài)制御部門、北里大學(xué)生命科學(xué)研究所漢方藥物研究室、日本國立育成醫(yī)療中心研究所移植免疫研究室、英國劍橋大學(xué)藥理系新血管新生和中藥研究組建立了長期、穩(wěn)定、友好的合作研究關(guān)系。

韓晶巖教授在中醫(yī)藥與微循環(huán)領(lǐng)域的研究逐漸受到國際社會的認可，他先后出任了日本臨床中醫(yī)藥學(xué)會秘書長、日本微循環(huán)學(xué)會評議員、財團法人日中醫(yī)學(xué)協(xié)會評議員、財團法人日本漢方醫(yī)藥研究財團顧問、世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會常務(wù)理事,中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會微循環(huán)專業(yè)委員會主任委員等。作為大會主席，他主持了2004年的“日本臨床中醫(yī)藥學(xué)會學(xué)術(shù)大會”，2005年的“國際中藥學(xué)會”。作為組織委員會委員長，他組織了“第四屆國際天然藥物大會”。韓晶巖教授70多次受邀參加海外學(xué)術(shù)會議,以特邀報告、特別報告、會長報告、大會主席報告、教育講演、專題報告等形式,宣講血瘀和活血化瘀理論30余場，在國外引起巨大反響。

韓晶巖教授在放眼國際背景的巨大落差中發(fā)奮圖強，在認清國內(nèi)現(xiàn)狀中準確定位研究方向，在尋求共同理念、理想中合作創(chuàng)建堅實的科研平臺，在中醫(yī)藥與微循環(huán)研究領(lǐng)域，在源于中藥的新藥創(chuàng)新領(lǐng)域辛勤耕耘，為中醫(yī)藥走向世界默默地奉獻著……