丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病相關(guān)因素及治療探討

張雅媛 錢小青 李 娟 俞海國 郭翼紅 馬慧慧 (南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院,南京210008)

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一種病因不明的急性發(fā)熱性全身性血管炎綜合征,主要見于5歲以下兒童;重者可累及心臟及冠狀動脈,甚至死亡。大劑量靜脈丙種球蛋白注射(IVIG)聯(lián)合阿司匹林治療是目前治療KD公認(rèn)的有效方法,但仍有少部分患者對首次IVIG治療無效。IVIG治療48小時(shí)后,體溫仍高于38℃,或治療后2～7天、甚至2周內(nèi)再次發(fā)熱,并符合至少一項(xiàng)KD診斷標(biāo)準(zhǔn)者,即為IVIG無反應(yīng)性川崎病(non-responder KD)或IVIG抵抗性KD(refractory KD)[1]。國外報(bào)道抵抗性KD發(fā)生率約10%[2],但國內(nèi)至今對IVIG無反應(yīng)性KD的臨床資料報(bào)道較少。我院風(fēng)濕免疫科2005年3月～2009年2月共收治川崎病患兒281例,其中12例對IVIG初治無效,現(xiàn)分析報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 診斷和納入標(biāo)準(zhǔn) KD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2004年美國心臟協(xié)會(AHA)川崎病診斷指南[3]。對符合診斷標(biāo)準(zhǔn)且于急性期接受IVIG治療患兒進(jìn)行分析。冠脈擴(kuò)張標(biāo)準(zhǔn)為:＜5歲,冠狀動脈內(nèi)徑＞3 mm;≥5歲,冠狀動脈內(nèi)徑＞4 mm,冠狀動脈瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動脈局限或彌漫性擴(kuò)張,其直徑超過了相鄰正常冠脈的1.5倍,內(nèi)徑為4.1～4.9 mm為小冠狀動脈瘤,5.0～7.9 mm為中等冠狀動脈瘤,≥8 mm為巨大冠狀動脈瘤。

1.2 方法 分析近4年來我院收治的川崎病患兒的臨床資料,選擇符合診斷標(biāo)準(zhǔn)并在急性期應(yīng)用IVIG治療者,共281例。

2 結(jié)果

2.1 IVIG無反應(yīng)性川崎病發(fā)生率及特點(diǎn) 281例符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)且于急性期內(nèi)接受IVIG治療,所有患兒均接受阿司匹林30～50mg/(kg?d)口服治療。其中180例(64.1%)接受1g/(kg?d)連續(xù)用藥2天方案;101例(35.9%)接受2g/kg一次性給藥方案。269例首次用藥后體溫減退,屬初始IVIG治療敏感,為敏感組(95.7%);12例對首次IVIG治療無反應(yīng),發(fā)生率(4.27%),為無反應(yīng)組。敏感組和無反應(yīng)組臨床表現(xiàn)比較見表1。敏感組和無反應(yīng)組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較見表2。

由表1可見,敏感組及無反應(yīng)組兩組臨床表現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由表2可見實(shí)驗(yàn)室檢查方面,無反應(yīng)組全血WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、ESR明顯升高(P＜0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,CRP、Hb、PLT、ALT、ALB、LDH、血鈉二組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感組有65例發(fā)生冠狀動脈并發(fā)癥,包括冠脈擴(kuò)張和冠脈瘤,發(fā)生率24.2%,無反應(yīng)組有9例出現(xiàn)冠脈并發(fā)癥,發(fā)生率75%,較敏感組顯著增高(χ2=15.3,P＜0.01)。其他系統(tǒng)臨床表現(xiàn)包括:腹瀉、腹痛、肺炎、肝功能損害、心肌酶譜升高。敏感組117例,發(fā)生率 43.5%,無反應(yīng)組 10例,發(fā)生率83.3%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.36,P＜0.01)。

2.2 IVIG無反應(yīng)性KD再治療及隨訪 無反應(yīng)組12例全部接受IVIG2g/(kg?d)1次再次治療,有效10例,占83.3%,另2例接受IVIG再治療無效后加用糖皮質(zhì)激素治療,熱退,占16.7%,糖皮質(zhì)激素選用甲潑尼龍2mg/(kg?d)靜點(diǎn)共5～7天,改強(qiáng)的松2 mg/(kg?d)口服,2周內(nèi)逐漸減量至停用。同時(shí)加用低分子肝素鈣60IU/kg,皮下注射7天預(yù)防血栓形成。10例接受IVIG再治療有效患兒冠脈擴(kuò)張7例,其中有3例為小冠狀動脈瘤,2例接受IVIG再治療無效后加糖皮質(zhì)激素治療患兒均為中等冠狀動脈瘤;隨訪2月時(shí),接受IVIG再治療有效患兒有4例恢復(fù)正常,有2例變?yōu)橹械裙跔顒用}瘤,1例巨瘤,接受IVIG再治療無效后加糖皮質(zhì)激素治療患兒1例恢復(fù)正常,1例變巨瘤;隨訪6月時(shí),接受IVIG再治療有效患兒2例中等冠狀動脈瘤者恢復(fù)正常,1例巨瘤者變?yōu)橹械葎用}瘤,接受IVIG再治療無效后加激素治療患兒1例巨瘤變?yōu)橹械葎用}瘤。隨訪1年時(shí),患兒冠脈病變?nèi)炕謴?fù)正常。

3 討論

川崎病是一種累及全身的非特異性血管炎,多侵犯冠狀動脈,部分患兒可以形成冠狀動脈瘤,甚至危及生命。大劑量靜脈丙種球蛋白注射可以減輕免疫異常激活,改善癥狀,減輕冠狀動脈損傷,但部分患兒對首次IVIG治療效果欠佳,成為KD急性期治療難點(diǎn)之一[4]。本組資料顯示,KD丙球無反應(yīng)患兒發(fā)生率為4.27%,與國外報(bào)道不同,但與國內(nèi)相關(guān)報(bào)道相似[5,6]。分析為何我院川崎病IVIG無反應(yīng)患兒發(fā)生率偏低,推測川崎病可能系感染誘發(fā),我院對KD患兒常規(guī)做血培養(yǎng),對有呼吸道癥狀者常規(guī)做痰液培養(yǎng),對腹瀉患兒做糞便培養(yǎng),并根據(jù)藥敏合理選擇抗生素清除感染灶非常重要;另外我院KD患兒急性期阿司匹林口服每日四次,這是否也降低了對丙球無反應(yīng)的發(fā)生率,尚需進(jìn)一步探討。

表1 KD患兒敏感組和無反應(yīng)組臨床表現(xiàn)比較(±s)Tab.1 ClinicalresultsofIVIG-responsiveandIVIG-refractoryKD(±s)

表1 KD患兒敏感組和無反應(yīng)組臨床表現(xiàn)比較(±s)Tab.1 ClinicalresultsofIVIG-responsiveandIVIG-refractoryKD(±s)

Note:Fever1)meanfeverbeforeIVIG(days).

Groups n Male Age(year) Fever1) Rash Extremitychanges Lymphadenopathy Conjunctivitis Mucositis IVIG-responsive269184(68.4)2.4±2.2 7.5±2.4200(74.3) 159(59.1) 75(27.9) 246(91.4) 241(89.6)IVIG-refractory12 7(58.3) 1.5±1.47.2±3.8 8(66.7) 7(58.3) 4(33.3) 10(83.3) 11(99.1)tvalue/χ2 0.7 1.4 0.4 0.6 0.1 0.4 1.0 0.2 Pvalue ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 KD患兒敏感組和無反應(yīng)組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較(±s)Tab.2 LaboratoryresultsofIVIG-responsiveandIVIG-refractoryKD(±s)

表2 KD患兒敏感組和無反應(yīng)組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較(±s)Tab.2 LaboratoryresultsofIVIG-responsiveandIVIG-refractoryKD(±s)

Groups n WBC(109/L) N(%) Hb(g/L) PLT(109/L) ESR(mm/h)IVIG-responsive 269 16.1±6.2 60.5±16.4 109.1±11.7 356.2±135.8 63.3±32.7 IVIG-refractory 12 18.3±2.3 74.0±7.4 88.3±8.2 427.5±167.3 91.2±22.6 tvalue 1.2 2.8 6.1 1.8 2.9 Pvalue ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 Groups n CRP(mg/L) ALT(IU/L) ALB(g/L) LDH(IU/L) Serum-Na+(mmol/L)IVIG-responsive 269 75.7±48.8 49.7±70.0 35.0±4.0 282.5±87.9 137.8±2.9 IVIG-refractory 12 124.8±34.9 43.1±39.1 30.0±3.1 286.4±60.0 136.1±2.4 tvalue 3.4 0.3 4.3 0.2 2 Pvalue ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05(0.06) ＞0.05 ＞0.05

Fukunishi等[7]分析發(fā)現(xiàn)初始IVIG無反應(yīng)患兒血CRP水平、乳酸脫氫酶和總膽紅素升高,Hb水平降低,提出CRP＞100 mg/L,LDH ＞590 IU/L及血紅蛋白＜100 g/L可以預(yù)測IVIG無反應(yīng)性。Tohru等[8]研究認(rèn)為血鈉≤133 mmol/L,首次IVIG治療時(shí)間≤4天,AST≥100 IU/L,中性粒細(xì)胞百分比≥80%,CRP≥10 mg/dl,年齡 ≤12月,PLT≤30.0 ×104/mm3是丙種球蛋白耐藥的高危因素。本研究結(jié)果顯示,IVIG無反應(yīng)組與敏感組在熱程(起病至第一次用IVIG的時(shí)間)方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,此與文獻(xiàn)報(bào)道不同。因本科室長期致力于川崎病研究,根據(jù)文獻(xiàn)[3]入院病人疑似川崎病者,熱程未達(dá)到5天者極少用IVIG,絕大多數(shù)患兒在確診川崎病且熱程5～7天時(shí)用IVIG,這可能也是我院IVIG無反應(yīng)性KD患兒發(fā)生率較低的原因之一。無反應(yīng)性KD實(shí)驗(yàn)室檢查全血WBC計(jì)數(shù)、ESR、中性粒細(xì)胞百分比明顯升高,發(fā)生冠狀動脈并發(fā)癥明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;血清白蛋白明顯下降,P值為0.06,可能與IVIG無反應(yīng)性KD樣本量較少有關(guān),還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。無反應(yīng)組12例全部接受IVIG 2 g/(kg?d)1 次再次治療 ,有效10例 ,占83.3%,另2例接受IVIG再治療無效后加糖皮質(zhì)激素治療熱退,占16.7%。因此,對于有IVIG無反應(yīng)性KD因素者,需積極治療,減少初治IVIG無反應(yīng)性可以改善KD治療效果,減少冠脈并發(fā)癥。

與其他血管炎綜合征一樣,KD患者中小血管炎的發(fā)生與免疫反應(yīng)異常導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血管壁破壞有關(guān),一些體液因子尤其是抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體等可激活中性粒細(xì)胞等引起KD早期的血管損傷。糖皮質(zhì)激素可直接作用于細(xì)胞膜糖皮質(zhì)激素受體,具有明顯的穩(wěn)膜及阻斷受體活化作用,從而抑制NFκB,增強(qiáng) κB活性,并抑制多種細(xì)胞因子及COX2,發(fā)揮阻斷炎癥的作用。但糖皮質(zhì)激素亦可破壞成纖維細(xì)胞,影響冠脈病變的修復(fù),增加血小板聚集,促進(jìn)血栓形成。Hung等[9]報(bào)道認(rèn)為對糖皮質(zhì)激素應(yīng)用前已形成冠脈瘤的病例,激素應(yīng)用好處有限。AL-Mayouf[10]認(rèn)為在反復(fù)應(yīng)用丙球仍未奏效(有嚴(yán)重并發(fā)癥:冠脈瘤、噬血、指趾壞疽),即使病程已較長,糖皮質(zhì)激素沖擊可作為救命療法。王宏偉等[11]提出糖皮質(zhì)激素治療可加重血液高凝狀態(tài),必須與阿司匹林合用,大劑量沖擊治療時(shí),建議使用肝素抗凝并行超聲心動圖檢測及血壓監(jiān)測,如已有冠脈瘤存在,建議使用小劑量甲潑尼龍靜脈注射或口服潑尼松治療。如果應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療發(fā)熱仍不退,可加用以下治療:血漿置換、烏司他丁、MTX、環(huán)孢霉素A 、TNF-α等 。

總之,治療前實(shí)驗(yàn)室檢查全血WBC計(jì)數(shù)、ESR、中性粒細(xì)胞百分比偏高者應(yīng)引起足夠重視,采取積極有效治療措施,要掌握IVIG應(yīng)用時(shí)機(jī)。必要時(shí)可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療,以防止嚴(yán)重冠脈病變發(fā)生。但糖皮質(zhì)激素的劑量要慎重選擇,如已有冠脈瘤存在,建議使用小劑量甲潑尼龍靜脈注射或口服甲潑尼松治療,最好同時(shí)加用低分子肝素鈣抗凝。

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