兒童肝臟疾病

王建設(shè)

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)兒童肝病中心

1 概述

兒童肝臟疾病是近年來(lái)發(fā)展最快、研究最活躍的領(lǐng)域之一。隨著甲肝疫苗、乙肝疫苗的普遍應(yīng)用和人民生活水平及衛(wèi)生水平的提高，感染性的肝病所占比例逐漸下降。但由于我國(guó)感染人群基數(shù)龐大，乙型肝炎仍然是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。隨著生活方式的改變，非感染性肝臟疾病所占比例不斷上升，尤其是與肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病已成為新的流行病。與此同時(shí)，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，新的疾病病因不斷被認(rèn)識(shí)，兒童肝病的疾病譜不斷被擴(kuò)展，尤其是引起嬰兒膽汁淤積癥的新病因不斷被發(fā)現(xiàn)，新的治療手段也應(yīng)用于肝病領(lǐng)域。因此，本文主要就嬰兒膽汁淤積癥、兒童乙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病方面的進(jìn)展作一綜述。

2 兒童肝病主要進(jìn)展

2.1 嬰兒膽汁淤積癥

嬰兒期膽汁淤積（過(guò)去又稱為嬰兒肝炎綜合征或黃疸型嬰兒肝病綜合征）是目前兒童肝病就診及住院的首位原因，是嬰兒期致死或致殘的重要原因之一。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道活產(chǎn)嬰兒發(fā)生率約1/2 500～1/5 000。國(guó)內(nèi)缺乏相應(yīng)的流行病學(xué)資料，但普遍認(rèn)為其發(fā)病率明顯高于西方國(guó)家。根據(jù)病變部位的不同，嬰兒期膽汁淤積可分為由肝內(nèi)病變引起、肝外病變引起，或同時(shí)累及肝內(nèi)及肝外的病變引起。肝外病變?nèi)缒懣偣苣夷[、膽總管穿孔、膽管狹窄、粘稠膽汁綜合征、膽石癥等，通過(guò)B超等影像學(xué)檢查容易診斷，主要的治療手段是外科技術(shù)，因此并不在此詳述。目前肝內(nèi)病變以及同時(shí)累及肝內(nèi)和肝外的疾病的診斷和治療仍存在很大困難，是兒童肝病致死或需要肝移植的最主要原因。2.1.1 膽道閉鎖

膽道閉鎖是典型的同時(shí)累及肝外及肝內(nèi)的壞死性炎癥性膽管病變，新生兒期起病，在年長(zhǎng)兒和成人無(wú)類(lèi)似疾病存在。膽道閉鎖如果不治療，均在2歲前進(jìn)展為肝硬化而死亡[1]。在東亞國(guó)家，膽道閉鎖的發(fā)生率明顯高于西方國(guó)家。歐美國(guó)家發(fā)生率在1/15 000～1/19 000，我國(guó)臺(tái)灣的發(fā)生率在1/5 000[1,2]。膽道閉鎖的外科干預(yù)包括Kasai手術(shù)和肝移植。膽道閉鎖目前是歐美國(guó)家兒童肝移植的最主要原因。在我國(guó)，膽道閉鎖占2008年兒童肝移植的49.3%，2009年兒童肝移植的54.2%[3]。

膽道閉鎖的病因未明，推測(cè)遺傳易感性、感染因素、免疫因素和炎癥因素參與膽道閉鎖的發(fā)病[1]。香港學(xué)者進(jìn)行基因組范圍的關(guān)連分析發(fā)現(xiàn)染色體10q24.2包含有易感性位點(diǎn)[4]，美國(guó)學(xué)者的結(jié)果提示2q37.3可能包含膽道閉鎖易感性有關(guān)的基因[5]。有關(guān)感染因素、免疫因素，包括母源微嵌合體等都是近年研究的熱點(diǎn)，可望為將來(lái)的干預(yù)措施提供依據(jù)[1]。

Kasai手術(shù)的目的是重建膽流。自該技術(shù)引入后，極大地改善了膽道閉鎖的預(yù)后，大約2/3的患者可恢復(fù)膽汁流。然而Kasai手術(shù)后膽汁流的恢復(fù)并不意味膽道閉鎖已經(jīng)治愈，多數(shù)的患兒會(huì)繼續(xù)進(jìn)展為肝纖維化、門(mén)脈高壓和肝硬化。如果不進(jìn)行肝移植，僅有1/3的患者能依靠自體的肝臟活過(guò)10歲。Kasai手術(shù)的效果和手術(shù)的日齡以及治療中心的經(jīng)驗(yàn)直接相關(guān)[1]。多項(xiàng)研究資料提示手術(shù)越早，Kasai手術(shù)的效果越好，45日齡內(nèi)進(jìn)行Kasai手術(shù)能取得最好的膽汁流恢復(fù)率和長(zhǎng)期存活率。但是由于膽道閉鎖有的在胎內(nèi)發(fā)生，有的可能發(fā)生在圍生期，因此很難定義一個(gè)最佳的Kasai手術(shù)的臨界時(shí)間點(diǎn)?？傮w來(lái)看對(duì)膽道閉鎖必須保持足夠高的警覺(jué)，許多專家提出對(duì)膽道閉鎖進(jìn)行篩查[2,6]，以期早日明確診斷，早日進(jìn)行Kasai手術(shù)。

典型的膽道閉鎖見(jiàn)于足月產(chǎn)正常出生體重兒，表現(xiàn)為生后不久出現(xiàn)黃疸、大便顏色變淡和尿色加深。美國(guó)的指南提出所有足月兒黃疸持續(xù)超過(guò)2周齡，早產(chǎn)兒黃疸持續(xù)超過(guò)3周齡要進(jìn)行膽紅素檢查。如果發(fā)現(xiàn)血中結(jié)合膽紅素升高，必須進(jìn)一步檢查，以期盡早發(fā)現(xiàn)膽道閉鎖和其他肝病原因。膽道閉鎖時(shí)腹部B超常顯示肝臟增大、無(wú)膽管擴(kuò)張、禁食4小時(shí)未見(jiàn)膽囊或小膽囊，然而膽囊正常也不能排除膽道閉鎖。肝門(mén)纖維塊（三角征）是膽道閉鎖的特異性表現(xiàn)，但依賴于操作者的經(jīng)驗(yàn)，敏感性在49%～75%[1]。同位素肝膽顯像、十二指腸液引流、肝活檢病理、逆行胰膽聯(lián)合造影等也有助于鑒別診斷。

2.1.2 進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積癥

大部分肝內(nèi)膽汁淤積患兒預(yù)后良好，但也有少數(shù)會(huì)持續(xù)進(jìn)展為肝硬化和肝功能衰竭。過(guò)去將嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積稱為“新生兒/嬰兒肝炎”，是認(rèn)為其由病原體，尤其TORCH（弓形蟲(chóng)、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒等）先天性感染引起。然而，近年來(lái)隨著分子醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)真正由TORCH感染引起只占其中病因的一小部分，引起肝內(nèi)膽汁淤積的遺傳因素越來(lái)越多被認(rèn)識(shí)。進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC）是一組由于基因突變引起的、導(dǎo)致部分肝內(nèi)膽汁淤積患兒肝病持續(xù)進(jìn)展的重要原因。臨床上根據(jù)GGT水平是否升高可分為正?；虻虶GT和伴GGT水平升高兩種臨床表型。近年來(lái)，基于分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展現(xiàn)已明確，表現(xiàn)為正?；虻虶GT的PFIC至少又可分為兩種：由ATP8B1基因突變引起的PFIC1型和由ABCB11基因突變引起的PFIC2型。此外，這兩個(gè)基因也分別是引起良性再發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥（Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis, BRIC）1型和2型的致病基因。PFIC1和PFIC2的臨床表現(xiàn)類(lèi)似，如新生兒期或嬰兒期起病，臨床表現(xiàn)為黃疸、瘙癢、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，血生化表現(xiàn)為結(jié)合膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、膽汁酸升高，GGT始終在正常范圍，血膽固醇水平正?；蚧菊５取?/p>

既往國(guó)內(nèi)多將此類(lèi)疾病中的大部分錯(cuò)誤地歸為巨細(xì)胞病毒感染。我們課題組先通過(guò)回顧性分析，發(fā)現(xiàn)臨床中存在類(lèi)似于低GGT為特征的嬰兒進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積癥[7]。然后通過(guò)對(duì)24例臨床表現(xiàn)為低GGT為特征的嬰兒進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積癥進(jìn)行基因分析發(fā)現(xiàn)，大約1/3的病例是由ATP8B1基因突變引起[8]，1/3的病例因ABCB11基因突變引起[9]。ATP8B1基因編碼FIC1蛋白，表達(dá)于多種器官，包括肝臟、胰腺和小腸等，引起膽汁淤積的機(jī)理尚未完全明了。ABCB11基因編碼膽鹽外運(yùn)泵（Bile Salt Export Pump，BSEP），是位于肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜面分泌膽汁酸的載體，目前在人體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)有替代途徑。BSEP的缺陷嚴(yán)重影響膽鹽的分泌，進(jìn)而影響膽汁流的形成導(dǎo)致膽汁淤積。在病理上，PFIC1表現(xiàn)為非特異性的膽汁淤積，PFIC2表現(xiàn)為巨細(xì)胞肝炎表現(xiàn)，有助于鑒別[8]。PFIC1除有肝臟表現(xiàn)外，還可有水樣瀉、聽(tīng)力受損、胰腺炎、生長(zhǎng)遲緩等，肝移植后肝外癥狀仍然持續(xù)，且嚴(yán)重突變病例在移植后可發(fā)生嚴(yán)重脂肪性肝病，因此肝移植不是最佳的治療手段[10]，膽汁轉(zhuǎn)流手術(shù)對(duì)多數(shù)病例有較好的效果[11]。2型PFIC由于僅有肝臟受累，且又有發(fā)生肝細(xì)胞癌等風(fēng)險(xiǎn)，因此膽汁轉(zhuǎn)流效果不好的病例推薦行肝移植手術(shù)[11]。肝移植后，2型PFIC的臨床癥狀會(huì)完全消失。其他需要和低GGT的進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積癥鑒別的疾病包括膽汁酸合成缺陷、Smith-Lemli-Opitz 綜合征、ARC綜合征、先天性肝纖維化等。

2.1.3 Alagille綜合征

表現(xiàn)為GGT升高的遺傳代謝性肝病包括Alagille綜合征、citrin缺陷病、MDR3?。ㄓ址Q家族性進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積癥3型）、新生兒硬化性膽管炎等。Alagille綜合征是一種累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳性疾病，其表型有高度變異性，涉及肝臟、心臟、骨骼、眼睛和顏面等多個(gè)器官的病變。國(guó)外報(bào)道該病的發(fā)病率約為1/70 000。Alagille綜合征大多數(shù)在肝臟上表現(xiàn)為嬰兒期即開(kāi)始的不同程度的膽汁淤積。黃疸是常見(jiàn)的表現(xiàn)之一，尤其在新生兒期即可出現(xiàn)高結(jié)合膽紅素血癥，部分患兒可能在兒童期有所緩解。膽汁淤積性慢性肝病嚴(yán)重者可出現(xiàn)瘙癢癥，不過(guò)在3～5個(gè)月齡之前患兒很少出現(xiàn)此癥狀，幼兒期后較常見(jiàn)，無(wú)黃疸患者亦可有此表現(xiàn)。除此之外，Alagille綜合征患者中85%～95%可見(jiàn)心臟異常，表現(xiàn)為心臟收縮期雜音，多因肺動(dòng)脈或外周肺動(dòng)脈的狹窄引起，部分可伴有心內(nèi)結(jié)構(gòu)異常，包括法樂(lè)（氏）四聯(lián)癥等。脊椎異常主要表現(xiàn)為蝶狀椎骨，約33%～87%的患者可有特征性的蝶狀椎骨表現(xiàn)。眼部異常包括角膜，虹膜，視網(wǎng)膜及視神經(jīng)乳頭等異常，（角膜）后胚胎環(huán)是最具有特征性的眼部改變,可見(jiàn)于56%～95%的患者，但8%～15%的正常人群亦可見(jiàn)此表現(xiàn)，因此診斷價(jià)值受限，只有同時(shí)存在其他異常時(shí)才有意義。面部特征為前額突出、眼球深陷伴眼距中度增寬、尖下頜、鞍形鼻、招風(fēng)耳等。腎臟異?？梢?jiàn)于40%～50%的Alagille綜合征患者，孤立腎、異位腎、分叉型腎盂、小型腎、單側(cè)腎、雙側(cè)多囊腎及腎發(fā)育異常等為常見(jiàn)表現(xiàn)。雖然膽汁淤積是最常見(jiàn)的表現(xiàn)，但心臟異常和腦血管異常是最常見(jiàn)的死亡原因。Alagille綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為肝臟組織活檢有肝內(nèi)小葉間膽管數(shù)量減少及至少包括慢性膽汁淤積、心血管異常、骨骼異常、眼部異常和特殊面部特征等上述五個(gè)主要臨床表現(xiàn)的其中三個(gè)，并排除其他可能原因。如果已知有Jagged1基因突變或家族陽(yáng)性史時(shí)，2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)通常即可確診。以往認(rèn)為該病主要見(jiàn)于西方，但近年報(bào)道該病同樣是我國(guó)誤診為膽道閉鎖的最常見(jiàn)原因[12]。

2.1.4 Citrin缺陷病

C i t r i n缺陷引起的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency, NICCD）于2001年首次在日本報(bào)道由SLC25A13基因突變引起，隨后發(fā)現(xiàn)該病不僅限于日本。2005年一項(xiàng)在東亞地區(qū)的人群調(diào)查提示在日本發(fā)現(xiàn)的12種SLC25A13基因突變?cè)谖覈?guó)的攜帶率1/65，推測(cè)的純合率1/17 000，明顯高于嚴(yán)重影響兒童健康的肝豆?fàn)詈俗冃缘冗z傳性疾病，尤其在長(zhǎng)江以南地區(qū)突變攜帶概率更高達(dá)1/48，屬于最常見(jiàn)的遺傳性疾病之一。2003～2009年，我們?cè)诰驮\于復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院的400例嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積癥中篩查了SLC25A13基因最常見(jiàn)突變851del4。結(jié)果發(fā)現(xiàn)8例存在純合突變，30例雜合突變。30個(gè)851del4雜合突變患兒行進(jìn)一步分析，其中9例發(fā)現(xiàn)另一突變位點(diǎn)，包括5例為1638Ins23復(fù)合雜合突變，1例為R184X復(fù)合雜合突變，3例新發(fā)現(xiàn)的既往所未見(jiàn)報(bào)道突變。初步結(jié)果說(shuō)明NICCD是我國(guó)嬰兒期肝內(nèi)膽汁淤積的重要原因，并且在我國(guó)患兒中有獨(dú)特的突變存在[13]。如果考慮到我國(guó)存在不同于日本的突變，SLC25A13基因突變的實(shí)際攜帶率以及由此推測(cè)的純合發(fā)生率可能更高。

NICCD表現(xiàn)為嬰兒期肝內(nèi)膽汁淤積、彌漫性肝脂肪變，可伴有低出生體重、低蛋白血癥、凝血障礙、肝大或肝功能異常，通過(guò)無(wú)乳糖、強(qiáng)化中鏈脂肪酸的飲食干預(yù)多數(shù)在1歲前癥狀消失，進(jìn)入大體正常的適應(yīng)期。此期可有明顯挑食、偏食，喜食高蛋白飲食，部分病例可有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、胰腺炎、脂肪肝等。該病除少部分有嬰兒期死亡外，其危害主要是很可能在青春期或成年后發(fā)展為由同一基因突變引起的瓜氨酸血癥II型（Citrullinemia type II,CTLN2），表現(xiàn)為反復(fù)高氨血癥和有關(guān)的神經(jīng)精神癥狀，并常于發(fā)病數(shù)年后因腦水腫而死亡。NICCD和CTLN2之間如何演變以及哪些因素在其中發(fā)揮作用目前尚不完全清楚，早期在嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積癥中發(fā)現(xiàn)citrin缺陷顯得尤其重要。NICCD生化指標(biāo)上有一些特點(diǎn)，比如ALT相對(duì)較低，AST/ALT明顯升高，AFP明顯升高，直接膽紅素占總膽紅素比值相對(duì)較低，此外可有低血糖、低蛋白血癥、凝血功能異常等。血液和尿質(zhì)譜可提供進(jìn)一步的依據(jù)，但確診需要基因診斷。

2.2 兒童慢性乙型肝炎

自乙肝疫苗接種計(jì)劃實(shí)施以來(lái)，兒童慢性HBV感染率明顯下降。我國(guó)流調(diào)數(shù)據(jù)顯示2006年1～14歲兒童的HBsAg流行率比1992年明顯下降。其中5歲以下兒童HBsAg流行率由1992年的9.7%下降到2006年的1.0%[14]。然而，由于我國(guó)慢性HBV感染者基數(shù)龐大，2005年5月實(shí)現(xiàn)所有新生兒免費(fèi)接種乙肝疫苗之前各地區(qū)疫苗覆蓋率不均衡，兒童慢性HBV感染仍是不容忽視的問(wèn)題。

多數(shù)的慢性HBV感染兒童處于免疫耐受期，無(wú)癥狀，無(wú)需治療。然而，血ALT持續(xù)升高超過(guò)正常值上限2倍以上伴病毒活躍復(fù)制持續(xù)超過(guò)3個(gè)月的2～17歲慢性HBV感染兒童應(yīng)該考慮抗病毒治療[15]。普通干擾素α已用于治療慢性HBV感染兒童多年，優(yōu)點(diǎn)是療程確定、療效比較持久、沒(méi)有耐藥突變株，缺點(diǎn)是副作用較多，不適合于肝硬化失代償或正在接受免疫抑制治療的患者。近年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)拉米夫定應(yīng)用于2歲以上兒童，阿德福韋應(yīng)用于12歲以上兒童。

拉米夫定的優(yōu)點(diǎn)是口服用藥，起效比干擾素α快，同時(shí)無(wú)干擾素α增加肝硬化患者出現(xiàn)失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，因此尤適合于失代償性肝硬化或有肝功能失代償危險(xiǎn)的肝硬化患者。拉米夫定治療2～17歲兒童慢性乙肝的推薦劑量為3 mg·kg-1·d-1，最大量100 mg/d。治療后1年HBeAg轉(zhuǎn)換率23%，對(duì)照組13%。繼續(xù)治療1年，另21%的兒童發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。繼續(xù)隨訪3年發(fā)現(xiàn)，拉米夫定治療1年停藥病例中82%仍維持HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，治療2年或以上停藥病例中90%仍維持HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[16]。拉米夫定的缺點(diǎn)是長(zhǎng)期治療增加耐藥突變株，最常見(jiàn)的突變株是YMDD變異株?；純褐委?年的突變發(fā)生率為19%，治療3年為64%。產(chǎn)生耐藥突變株的患兒治療效果明顯低于無(wú)變異株患兒。

兒童和青少年應(yīng)用阿德福韋酯（ADV）的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)由美國(guó)和歐洲多個(gè)中心完成，超過(guò)一半的患兒曾接受過(guò)抗病毒治療，亞裔兒童約占25%。2～6歲組劑量0.3 mg-1·kg-1·d-1，7～11歲組劑量0.25 mg-1·kg-1·d-1，12歲以上患兒最大劑量為10 mg/d。經(jīng)過(guò)療程48周治療，所有ADV治療患兒HBVDNA明顯下降。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率治療組為16%，對(duì)照組為5%。ADV的病毒學(xué)和生化聯(lián)合應(yīng)答在12～17歲組效果最明顯，治療組23%達(dá)到HBVDNA下降到103拷貝/ml以下且ALT正常，而安慰劑對(duì)照組0%達(dá)到此治療終點(diǎn)[17]，并基于此獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于12歲以上患者。阿德福韋酯在2歲以上，18歲以下的兒童和青少年中總體耐受性良好，未發(fā)生病毒耐藥。需要注意的是，成人患者1年耐藥率為1%，5年耐藥率上升到29%。關(guān)于ADV療效的持久性、長(zhǎng)期用藥的變異發(fā)生率還需進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)。除非有肝硬化等情況，否則目前不推薦作為小年齡患兒的一線治療[18]。

值得注意的是在國(guó)內(nèi)，拉米夫定至今無(wú)兒童劑型，目前國(guó)內(nèi)指南只推薦適用于12歲以上有適應(yīng)證的兒童。聚乙二醇化干擾素和其他核苷類(lèi)似物，包括恩替卡韋、替比夫定、替諾夫韋等在兒童慢性HBV感染者中研究尚無(wú)發(fā)布。各種治療策略的成本和效益尚待深入評(píng)估。對(duì)于大量的處于免疫耐受期的攜帶者或ALT水平輕度升高者（低于正常上限2倍）如何進(jìn)行更有效的管理，從而減少其遠(yuǎn)期并發(fā)癥更是急需研究的問(wèn)題。去年北美兒科肝病專家發(fā)布的“兒童慢性乙型肝炎的篩查、檢測(cè)和轉(zhuǎn)診指南”建議對(duì)免疫耐受期兒童每6～12個(gè)月檢測(cè)一次ALT和AFP水平，每12個(gè)月檢測(cè)HBeAg/抗-HBe 和HBV DNA水平；對(duì)HCC家族史陽(yáng)性或ALT或AFP水平升高的兒童，很多兒科專家也推薦每1～2年進(jìn)行超聲檢查[19]。

2.3 兒童非酒精性脂肪性肝病

由于超重和肥胖患病率的升高，在許多國(guó)家非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD） 現(xiàn)在已經(jīng)成為兒童和青少年慢性肝病的最常見(jiàn)原因之一?；挤蔷凭灾拘愿窝椎膬和蛇M(jìn)展為肝硬化，增加肝臟相關(guān)死亡率。兒童和青少年心血管危險(xiǎn)性和患病率也與脂肪肝相關(guān)[20]。

在組織學(xué)上，兒童NASH和成人NASH有很大的區(qū)別。成人NASH中常見(jiàn)的氣球樣變、3區(qū)纖維化和肝實(shí)質(zhì)炎癥在兒童NASH中很少出現(xiàn)。兒童NASH有兩個(gè)典型的病理亞型。1型NASH在兒童中占17%，組織學(xué)上與成人相似，特點(diǎn)是脂肪變伴氣球樣變和小葉內(nèi)炎癥，可伴或不伴竇周纖維化，不伴門(mén)管區(qū)炎癥。2型NASH占51%，是主要的組織學(xué)類(lèi)型，其特征為肝臟大泡樣脂肪變性同時(shí)伴有門(mén)管區(qū)炎癥，伴或不伴門(mén)管區(qū)纖維化，無(wú)或小量的氣球樣變。兒童2型NASH多見(jiàn)于男性、小年齡組和非白種人。剩余32%的兒童NASH同時(shí)具有1型和2型的特征。兒童NAFLD病理的不同類(lèi)型是代表不同的發(fā)病機(jī)制，還是將來(lái)都進(jìn)展為典型的成人類(lèi)型還不清楚[20,21]。

目前肝臟活檢是診斷NASH的金標(biāo)準(zhǔn)，也是確診的唯一方法，因此也需要研究非損傷性生物學(xué)標(biāo)記物，以便對(duì)脂肪肝高危的患者進(jìn)行診斷。血清肝細(xì)胞凋亡標(biāo)志物可區(qū)分NASH和良性脂肪變。與年齡和性別匹配的對(duì)照比較，肝臟中的主要中間絲蛋白CK-18在NAFLD兒童的肝臟和血清中有較高含量。血清CK-18水平與肝臟CK-18表達(dá)相關(guān)，并且血清和肝臟CK-18水平都是獨(dú)立的NASH預(yù)測(cè)因素。與單純脂肪變相比，以380 IU/L為界值，診斷NASH特異性94%、敏感性91%，ROC曲線下面積0.93（95%CI 0.83～1.00）[20]。

很多放射學(xué)技術(shù)，包括超聲、C T和M R I/MRS，已經(jīng)用于估計(jì)或測(cè)量肝臟脂肪含量。超聲依賴于操作者，解釋主觀性太強(qiáng)。CT有電離輻射，因此非必需，最好不要用于兒童。MR是這三種方法中唯一可以把來(lái)自與肝臟的信號(hào)分解為水分和脂肪含量的方法，因此通過(guò)測(cè)量肝臟甘油三脂濃度來(lái)計(jì)算肝臟脂肪含量是很有前途的指標(biāo)。

對(duì)于NAFLD和NASH，目前還沒(méi)有滿意的治療藥物，因此目前的處理主要是基于每個(gè)不同患者相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行的。治療的總體目標(biāo)是改善患者的生活質(zhì)量，降低心血管和肝臟的長(zhǎng)期患病率和死亡率。減重對(duì)兒童NAFLD的效果，以及減輕多少體重能得到組織學(xué)改善還不清楚。需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估體重減輕對(duì)NASH兒童的組織學(xué)改善的影響。低碳水化合物飲食可使血清ALT降低和肝臟脂肪變性減輕。在肥胖青少年和成人，低糖指數(shù)飲食比低脂飲食可更好減輕體重，但是還沒(méi)有在兒童NASH患者中實(shí)驗(yàn)過(guò)[20]。

維生素E是一個(gè)抗氧化劑，可能對(duì)降低氧化應(yīng)激有效。開(kāi)放研究發(fā)現(xiàn)維生素E 400～1 200 U，每天口服，2～4個(gè)月可使肥胖兒童血清ALT改善。二甲雙胍是唯一在兒童NAFLD中研究過(guò)的胰島素增敏藥物。一項(xiàng)初步研究顯示，二甲雙胍150 mg，每天兩次，六周后可改善血清ALT水平，并減少肝臟脂肪變性。羅格列酮和匹格列酮等噻唑類(lèi)藥物已經(jīng)在成人NASH患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，似乎很有前途。由于羅格列酮的心血管安全性問(wèn)題，不太可能在兒童中進(jìn)行臨床試驗(yàn)[20]。

3 爭(zhēng)議問(wèn)題和發(fā)展方向

兒童肝臟疾病譜和治療手段正在經(jīng)歷快速的變化，嗜肝病毒引起的兒童急慢性病毒性肝炎發(fā)病率迅速下降，抗病毒治療使兒童慢性病毒性肝炎的預(yù)后顯著改善，期待將來(lái)會(huì)有更多的兒童抗病毒治療選擇。兒童病毒性肝炎抗病毒治療的最佳時(shí)機(jī)以及相關(guān)的療效預(yù)測(cè)因素仍是需要深入研究的課題。

NAFLD作為一種生活方式病近年來(lái)發(fā)病率顯著上升，正逐漸成為兒童期最常見(jiàn)的慢性肝病。青少年是進(jìn)展性NAFLD的最易感人群，在男孩中比女孩中更普遍。NAFLD有顯著的家族聚集性。通過(guò)基因和家族研究以增進(jìn)對(duì)NAFLD病理機(jī)制的了解是研究的優(yōu)先方向之一?？寡趸瘎┚S生素E和胰島素增敏劑在兒童NAFLD中的作用需要更進(jìn)一步臨床研究。為了防止和減少NAFLD的疾病負(fù)擔(dān)，需要增進(jìn)公共健康意識(shí)和干預(yù)，促進(jìn)健康飲食、運(yùn)動(dòng)和生活方式改善。

隨著分子醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，越來(lái)越多的由遺傳因素引起的兒童肝臟疾病被認(rèn)識(shí)。同時(shí)，隨著治療手段的發(fā)展，遺傳性肝臟疾病的預(yù)后得到改善，越來(lái)越多由遺傳因素引起的肝病兒童會(huì)進(jìn)入成年期；許多遺傳性肝病在兒童期和成年期會(huì)有不同的臨床表現(xiàn)，在兒童期的早期診斷、隨訪和干預(yù)對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后有顯著的影響。兒童肝臟疾病譜的變化以及越來(lái)越多遺傳性肝病兒童進(jìn)入成年期，對(duì)于肝病醫(yī)生，包括成人肝病醫(yī)生現(xiàn)有的知識(shí)結(jié)構(gòu)提出了解大的挑戰(zhàn)，必須加強(qiáng)兒童和成人肝病醫(yī)生間的交流和合作，更新知識(shí)，共同努力，使肝病兒童有更美好的明天。

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茅益民，男，1968年出生，副主任醫(yī)師，副教授。

現(xiàn)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院國(guó)家藥物臨床研究機(jī)構(gòu)副主任、上海市脂肪性肝病診治研究中心副主任、美國(guó)肝病學(xué)會(huì)國(guó)際委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)藥物性肝病學(xué)組委員兼秘書(shū)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)脂肪性肝病學(xué)組委員兼秘書(shū)、上海市肝病學(xué)會(huì)委員、SFDA藥品審評(píng)專家、DIA國(guó)際委員、中國(guó)DIA專家咨詢顧問(wèn)、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)專家、國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄（西藥）遴選專家、國(guó)家基本藥物核心目錄遴選專家、國(guó)際藥物信息協(xié)會(huì)委員、中國(guó)藥物信息協(xié)會(huì)專家咨詢顧問(wèn)、Journal of Hepatology（中文版）責(zé)任編委、World Journal of Gastroenterology 編委、《中華肝臟雜志》特約審稿專家、《中國(guó)臨床藥學(xué)雜志》編委、《藥品評(píng)價(jià)雜志》編委、《肝臟電子雜志》編委。

長(zhǎng)期從事消化、肝病的臨床和科研工作，作為負(fù)責(zé)人承擔(dān)國(guó)家科技部“十一五”重大專項(xiàng)課題1項(xiàng)，負(fù)責(zé)或參加國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委、上海市衛(wèi)生局課題十余項(xiàng)，科研成果“慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化非創(chuàng)傷性診斷和氧化苦參堿的治療作用”獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)1次、“脂質(zhì)對(duì)脂肪肝和肝纖維化形成的影響”獲教育部科技成果二等獎(jiǎng)1次、“脂質(zhì)對(duì)肝星狀細(xì)胞生物學(xué)活性的影響”獲上海市科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)1次。共發(fā)表論文八十余篇，以通信作者在美國(guó)權(quán)威的 Hepatology 上發(fā)表中國(guó)慢性乙型病毒性肝炎的臨床研究成果，參編《臨床肝膽系病學(xué)》、《脂肪肝》、《膽汁郁積性肝病》等專著8部。

王建設(shè)，男，醫(yī)學(xué)博士，副教授，副主任醫(yī)師。

1986年開(kāi)始從事兒科臨床，2003年赴英國(guó)進(jìn)修。主治小兒各種感染。包括消化道、呼吸道等感染性疾病。尤擅長(zhǎng)各種兒童肝臟病，包括遺傳代謝性、病毒性、自身免疫性、脂肪性肝病的診斷和治療。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)小兒肝病學(xué)組組長(zhǎng)、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)感染病醫(yī)師分會(huì)委員。Bangladesh Liver Journal、《中華臨床感染病雜志》、《中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版）》、《傳染病信息》、《實(shí)用兒科臨床雜志》、《中國(guó)循證兒科雜志》、《實(shí)用肝臟病雜志》、《國(guó)際肝病》、《世界感染雜志》等編委，American Journal of Tropical Medicine and Hygiene、《中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）》、《世界華人消化雜志》審稿人或特約審稿人。以第一作者在 The Lancet 等雜志發(fā)表論文數(shù)篇。