肝臟病學(xué)藥物臨床試驗(yàn)

茅益民

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 上海市消化疾病研究所

作為循證醫(yī)學(xué)最高級別的隨機(jī)對照臨床研究（RCT）是目前肝臟病領(lǐng)域的熱點(diǎn)，也是近50年來肝臟病學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展之一。其研究結(jié)果不僅可提示某種治療措施的有效性和安全性，提供最佳治療策略依據(jù)，更為重要的是，通過設(shè)計(jì)科學(xué)、嚴(yán)格質(zhì)控的研究，可提供強(qiáng)有力、有價(jià)值、客觀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。目前國內(nèi)外發(fā)布的肝臟病領(lǐng)域不同疾病的診療指南或指導(dǎo)原則無一例外的均建立在大量RCT所提供依據(jù)的基礎(chǔ)上，因此，其重要性可見一斑，日益受到關(guān)注是必然的。

1 肝臟疾病藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)展

1.1 慢性乙型病毒性肝炎的臨床試驗(yàn)

在www.clinicaltrials.gov網(wǎng)站上輸入關(guān)鍵詞Hepatitis B和drug搜索，涉及乙型病毒性肝炎的藥物臨床試驗(yàn)多達(dá)654項(xiàng)，進(jìn)一步搜索，其中有關(guān)核苷（酸）類拉米夫定的研究84項(xiàng)、阿德福韋64項(xiàng)、恩替卡韋59項(xiàng)、替比夫定36項(xiàng)、替諾福韋43項(xiàng)。此外，尚涉及干擾素的研究278項(xiàng)、疫苗的研究63項(xiàng)和HBIg研究17項(xiàng)等。這些研究根據(jù)不同的試驗(yàn)?zāi)康?，采用多中心、隨機(jī)、盲法或開放的研究設(shè)計(jì)，或旨在證明新藥的療效和安全性，或旨在探討不同治療方案的優(yōu)化策略，一些研究成果已在國際著名的雜志發(fā)表。

應(yīng)該說，已上市的核苷類（酸）藥物和干擾素（包括聚乙二醇化干擾素），通過大量臨床研究建立了較為豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對初治患者人群，大多經(jīng)過較大樣本量的安慰劑或陽性藥對照的臨床研究，研究結(jié)果的可重復(fù)性較好，即在同一藥物的不同研究中均分別證明其對病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)應(yīng)答的價(jià)值，同時，通過這些研究，也提供了各藥物的安全性和耐藥狀況的信息。但目前臨床研究尚無法回答臨床治療中最佳療程的問題。

肝纖維化是慢性乙肝進(jìn)展為肝硬化的必經(jīng)階段和重要環(huán)節(jié)，因此，抗病毒治療后對組織學(xué)肝纖維化改善的影響至關(guān)重要。在目前進(jìn)行的大量慢性乙肝的藥物臨床研究中，“組織學(xué)改善”常定義為：Knodell炎性壞死評分至少降低2分沒有纖維化的進(jìn)展。這樣的定義有二個很重要的問題需明確：第一，“Knodell炎性壞死評分至少降低2分”與疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)及臨床意義如何，是否組織學(xué)炎性壞死評分降低2分以上，疾病進(jìn)展就可顯著延緩或阻止；第二，“沒有纖維化進(jìn)展”與纖維化改善是兩個不同的概念，“沒有纖維化進(jìn)展”從字面上理解至少可包括纖維化改善和纖維化狀況穩(wěn)定的人群，有夸大纖維化改善之嫌?；谶@樣的定義，在目前的臨床研究中，我們大多得到的信息是組織學(xué)改善率是多少，而對其真正的臨床價(jià)值和肝纖維化改善的具體情況則知之甚少。因此，當(dāng)我們在設(shè)計(jì)和解讀這方面的臨床研究時，應(yīng)謹(jǐn)慎對待。

由于慢性乙肝進(jìn)展為肝硬化和肝癌往往需要漫長的時間，通過短時間的臨床研究，很難觀察到抗病毒治療對阻止疾病進(jìn)展，減少肝硬化和肝癌發(fā)生，提高患者生存率這些遠(yuǎn)期臨床結(jié)局，因此，目前報(bào)道的研究大多采用組織學(xué)、病毒學(xué)或血清學(xué)等替代終點(diǎn)。然而，目前使用的這些替代終點(diǎn)與乙肝自然史、疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)尚有待進(jìn)一步闡明。自然史研究表明，HBsAg轉(zhuǎn)陰會增加患者的生存率并減少HCC的風(fēng)險(xiǎn)，因此，HBsAg是一個理想的替代終點(diǎn)，但問題是，目前的治療手段對HBsAg的影響有限，限制了其價(jià)值。加強(qiáng)研究HBsAg滴度變化與臨床結(jié)局關(guān)聯(lián)，積極探尋其他合適生物標(biāo)記可能是以后的方向。在眾多核苷類（酸）物的臨床研究中，2004年發(fā)表于新英格蘭雜志的拉米夫定對疾病進(jìn)展的影響是不能不提的研究，在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照項(xiàng)研究中，651例患者按2∶1的比例隨機(jī)接受拉米夫定或安慰劑治療，研究的終點(diǎn)為疾病進(jìn)展時間（疾病進(jìn)展定義為：肝功能失代償、肝癌、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、食管胃底靜脈曲張破裂出血與肝臟疾病相關(guān)的死亡），由于兩組達(dá)到終點(diǎn)的病例數(shù)已有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，研究在中位數(shù)治療32.4月后提前中止，結(jié)果顯示7.8%拉米夫定和17.7%安慰劑治療患者達(dá)到終點(diǎn)（疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)比為0.45，P=0.001），研究結(jié)果對長期抗病毒治療可延緩疾病進(jìn)展提供了有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前，恩替卡韋也在全球范圍內(nèi)開展包括12 500例患者的長達(dá)10年的研究，評估長期ETV治療的受益/風(fēng)險(xiǎn),中國也加入到這項(xiàng)大型的國際多中心研究。遺憾的是，肝病領(lǐng)域內(nèi)這樣針對疾病進(jìn)展的長期研究為數(shù)太少。

為獲得更好的治療效果，單藥治療、不同核苷（酸）類藥物聯(lián)合、核苷（酸）類和干擾素類聯(lián)合治療的臨床研究正在廣泛開展，但迄今為止，目前報(bào)道的研究結(jié)論尚不完全一致，尚無法形成學(xué)術(shù)界公認(rèn)的推薦意見。這些研究除可提供有效性信息，尚可提供預(yù)測療效影響因素的信息。發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的聚乙二醇化干擾素α-2a（PEGIFNα-2a）治療HBeAg陽性慢性乙肝的國際多中心臨床研究，814例患者按照1∶1∶1的比例被隨機(jī)分配接受PEG-IFNα-2a （180μg，每周1次）加口服安慰劑（每天1次）、PEG-IFNα-2a （180μg，每周1次）加拉米夫定（100 mg，每天1次）或拉米夫定單藥（100 mg，每天1次）治療；療程48周，隨訪24周。研究結(jié)果除提示PEG-IFNα-2a具有更高的HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，還發(fā)現(xiàn)PEGIFN α-2a治療24周時，如HBeAg≤10 PEIU/ml，則治療結(jié)束后24周，52%患者可發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；PEG-IFNα-2a±拉米夫定治療24周時，如HBsAg＜1 500 IU/ml，則治療結(jié)束后24周，54%患者可發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；提示治療過程中的HBeAg和HBsAg水平對預(yù)測療效有一定指導(dǎo)意義。目前國內(nèi)也已開展相應(yīng)的大規(guī)模臨床研究，期待這些研究為我們的臨床實(shí)踐提供更多的證據(jù)。

長期抑制病毒是當(dāng)前慢性乙肝的治療策略，長期治療的安全性、耐藥情況、風(fēng)險(xiǎn)/效應(yīng)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等是我們必須面對的嚴(yán)峻問題，應(yīng)開展這方面研究提供更多證據(jù)以指導(dǎo)臨床。

1.2 慢性丙型病毒性肝炎的臨床試驗(yàn)

丙型病毒性肝炎的藥物臨床試驗(yàn)多達(dá)773項(xiàng)，大多是涉及干擾素和利巴韋林的臨床研究。大量臨床試驗(yàn)提供的證據(jù)，使得HCV感染的治療取得了令人鼓舞的進(jìn)展，利巴韋林（RBV）抗病毒治療的重要性獲得了證實(shí)，同時，研究表明，不同HCV基因型和不同人種對治療的病毒學(xué)應(yīng)答可能存在差異。

療程方面，許多臨床研究表明，基因1型感染者，如在24周RBV治療期間獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR），24周的療程可能已足夠。但對采用PEG-IFN/RBV治療基因2型或者3型感染者，目前最佳療程尚不確定，推薦療程是24周。一項(xiàng)關(guān)于PEG-IFNα-2a/2b 聯(lián)合RBV抗HCV治療療程的薈萃分析顯示，與標(biāo)準(zhǔn)療程（24周）者相比，治療后獲RVR者縮短療程（≤16周），SVR率顯著降低（OR=1.65，P=0.02），復(fù)發(fā)率升高（OR= 2.81，P＜0.01），提示對抗病毒治療后獲RVR的基因2/3型者，縮短療程不利于獲得SVR，且復(fù)發(fā)率較高。因此，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，基因2/3型者在HCV治療中即使獲得RVR，也不可隨意縮短療程。

對組織學(xué)改善方面，有研究對775例HCV患者進(jìn)行5年的長期隨訪，應(yīng)用Knodell （炎癥）和Ishak（纖維化） 評分系統(tǒng)對肝臟組織學(xué)進(jìn)行評估，結(jié)果顯示， IFNTx（單用IFN或PEG-IFN，聯(lián)合或不聯(lián)合RBV）治療可延緩肝纖維化進(jìn)展，其中獲得SVR者繼續(xù)接受治療5年后，多數(shù)患者肝纖維化可得到逆轉(zhuǎn)。在另一項(xiàng)包括1 586例HCV患者的研究中，PEG-IFN或PEG-IFN/RBV治療平均45周，結(jié)果顯示，HCV RNA低于檢測水平的持續(xù)時間與組織學(xué)壞死炎癥和纖維化改善呈正相關(guān)，獲SVR者肝臟組織學(xué)改善最顯著。上述研究提供了針對病因的抗病毒治療與組織學(xué)改善，尤其是肝纖維化改善的證據(jù)。

RBV的不良反應(yīng)是臨床停止用藥的主要原因，據(jù)報(bào)道，30%患者在PEG-IFN/RBV治療中因出現(xiàn)貧血而停止用藥。但去年DDW上報(bào)道的一項(xiàng)應(yīng)用大劑量RBV（2540 μg/d）研究顯示，SVR達(dá)90%，且可避免很多不良反應(yīng)。另一項(xiàng)研究旨在揭示貧血和SVR的關(guān)系，對3 070例基因1型者進(jìn)行了48周的研究，結(jié)果顯示，接受抗病毒治療的基因1型者在Hb濃度降至最低點(diǎn)時，發(fā)生SVR概率最大，提示Hb濃度降低可能是藥物治療有效的標(biāo)志。

現(xiàn)有證據(jù)表明，HCV與IR密切相關(guān)。為了解在標(biāo)準(zhǔn)抗病毒方案中加用二甲雙胍是否可提高SVR，西班牙的19家中心對123例伴隨IR的基因1型慢性丙肝患者開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，結(jié)果顯示，PEG干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療中加用二甲雙胍安全性好并可增加胰島素敏感性，雖然，在研究中未觀察到兩組統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，但在女性患者中明顯觀察到SVR的提高。

HCV的抗病毒治療仍面臨巨大的挑戰(zhàn)，對基因1型、合并代謝綜合征等難治性患者的治療，尚需更多的研究。HCV的新藥研發(fā)近年有較大進(jìn)展，初步研究提示，一些蛋白酶抑制劑如telaprevir等與PEGIFN/RBV聯(lián)合可明顯提高SVR率，這給難治性丙肝患者帶來了希望。預(yù)計(jì)在未來的數(shù)年內(nèi)，將會有更多丙型肝炎的新藥在中國開展臨床研究。

1.3 非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗(yàn)

針對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的藥物臨床研究包括減肥藥、胰島素增敏劑、抗氧化劑、肝保護(hù)劑、抗TNF治療等，未來潛在的治療藥物包括JNK抑制劑、非折疊蛋白反應(yīng)抑制劑、Caspase抑制劑和Adiponectin樣藥物。目前全球有81項(xiàng)研究正在開展，由于IR是NASH的主要發(fā)病機(jī)理，胰島素增敏劑的研究最多。

總體而言，NASH的臨床研究，目前屬于探索階段，絕大多數(shù)為開放、非對照、小樣本量的初步臨床研究，少數(shù)是小樣本量的隨機(jī)、對照研究，尚缺乏設(shè)計(jì)良好的、大樣本、有足夠統(tǒng)計(jì)學(xué)效力的臨床研究，且不同治療藥物的療程、劑量均不統(tǒng)一。這些研究中，不同藥物治療的目標(biāo)人群不明確，且缺乏與NAFLD/NASH自然史的關(guān)聯(lián)，研究終點(diǎn)均為包括代謝綜合征各組份指標(biāo)（糖代謝、脂質(zhì)代謝、BMI、血壓等）、肝酶 、影像學(xué)、肝臟組織學(xué)等變化的近期終點(diǎn)，缺乏對肝病進(jìn)展、心腦血管事件發(fā)生情況、長期生存情況等遠(yuǎn)期終點(diǎn)的觀察。

今年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的吡格列酮、維生素E和安慰劑對照的研究包括247例非糖尿病的NASH患者，療程96周，研究終點(diǎn)是組織學(xué)改善，結(jié)果顯示，維生素E的組織學(xué)改善優(yōu)于安慰劑，而吡格列酮與安慰劑卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聯(lián)想另二項(xiàng)近期公布的研究，一項(xiàng)為在法國進(jìn)行的羅格列酮治療NASH的1年安慰劑對照、后2年開放治療的研究，結(jié)果提示，延長羅格列酮治療對NASH患者并未取得額外的獲益；另一項(xiàng)研究是高劑量UDCA與安慰劑對照治療NASH的臨床試驗(yàn)，同樣為陰性結(jié)果。

上述研究，引發(fā)我們對NASH藥物治療更多的思考。IR構(gòu)成了NASH的第一次打擊，胰島素增敏劑很自然地被聯(lián)想到用于NASH的治療，然而，目前的證據(jù)與臨床的期望相去甚遠(yuǎn)。針對NASH某一作用機(jī)制的藥物尚無法完全治愈發(fā)病機(jī)理和病理生理過程復(fù)雜、臨床表型（可不伴隨MS或伴隨不同MS組份）不一的疾病，可能是重要的因素，也可很好地解釋目前我們得到的證據(jù)。但現(xiàn)有研究應(yīng)引發(fā)我們更多的思考：第一，能量穩(wěn)態(tài)失衡、引發(fā)NASH的機(jī)制除IR外，尚有哪些？因?yàn)槟壳耙阎狪R并無法解釋所有的NASH。第二，胰島素增敏劑的合適目標(biāo)治療人群包括哪些？是所有NASH人群，還是伴隨糖尿病/糖耐量異常等已有IR證據(jù)的NASH人群？第三，應(yīng)用胰島素增敏劑的治療終點(diǎn)或臨床治療目標(biāo)是什么？是取得NASH患者生化學(xué)、影像學(xué)、組織學(xué)脂肪變改善的近期終點(diǎn)，還是阻止/延緩肝臟病變（組織學(xué)纖維化和肝硬化）進(jìn)展、阻止或延緩糖尿病/糖耐量異常等與IR相關(guān)MS發(fā)生/進(jìn)展，進(jìn)而減少心腦血管事件的遠(yuǎn)期終點(diǎn)？第四，最佳劑量和最佳療程是什么？第五，基礎(chǔ)治療的執(zhí)行與其他伴隨用藥的影響。上述因素可能會影響到研究結(jié)論的判斷。

由此引發(fā)的思考尚可延伸到抗氧化劑、調(diào)脂藥、降壓藥、減肥藥等其他目前用于NASH研究的藥物?？傮w而言，NASH藥物臨床研究提供的證據(jù)較弱，對藥物推薦提供的證據(jù)尚不充分，僅可提供臨床潛在治療策略方向的信息。而且，對組織學(xué)纖維化改善的療效、停藥后的持久獲益、長期用藥的安全性、風(fēng)險(xiǎn)/效應(yīng)及藥物相互作用、對無代謝危險(xiǎn)因素NAFLD/NASH的治療等臨床關(guān)注問題在當(dāng)前的研究中也無法回答。

因此，我們需要在全面理解不同病因NASH對治療應(yīng)答的反應(yīng)、不同藥物臨床治療定位等基礎(chǔ)上，開展大規(guī)模、有足夠統(tǒng)計(jì)學(xué)效力、設(shè)計(jì)良好、對混雜因素和執(zhí)行過程很好控制的前瞻、多中心、隨機(jī)、對照臨床研究，為個體化綜合治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1.4 肝纖維化、肝硬化和肝移植相關(guān)的臨床試驗(yàn)

肝臟病領(lǐng)域，目前注冊的肝纖維化臨床研究284項(xiàng)，肝硬化和肝移植相關(guān)的研究分別為304項(xiàng)和373項(xiàng)。肝纖維化的藥物臨床研究尚未取得突破性進(jìn)展。肝硬化的研究主要涉及腹水、靜脈曲張、門脈高壓和肝性腦病等，其中tolvaptan和satavaptan等普坦類藥物取得一定進(jìn)展。在國外進(jìn)行的tolvaptan治療448例肝硬化低鈉血癥的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究中證實(shí)，tolvaptan在治療4天和30天均可明顯提高血鈉水平。該藥目前已被美國FDA批準(zhǔn)用于肝硬化低鈉血癥的治療，國內(nèi)進(jìn)行的低鈉血癥適應(yīng)證的研究也已完成，結(jié)果與國外類似。目前，tolvaptan正在日本和中國進(jìn)行肝硬化腹水適應(yīng)證的III期研究，從前期II期研究結(jié)果看，該藥改善頑固性肝硬化腹水具有較好療效。肝移植方面主要為免疫抑制劑的臨床研究。

1.5 肝癌的臨床試驗(yàn)

由于腫瘤藥物的研發(fā)近年進(jìn)展較快，有系列的腫瘤藥物目前在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。當(dāng)然，針對肝癌的臨床試驗(yàn)也為數(shù)眾多，目前有547項(xiàng)研究正在開展。

腫瘤藥物臨床試驗(yàn)近年的進(jìn)展主要體現(xiàn)在對研究終點(diǎn)的認(rèn)識。與已往以實(shí)體瘤減小或消失為終點(diǎn)不同的是，近年美國FDA宣布，將提高生存率作為治療肝癌的主要研究終點(diǎn)用以評估抗肝癌新藥的療效。 作出這樣的變化，很容易被人理解，因?yàn)椋词剐炉煼蓽p小腫瘤，但卻不能阻止疾病進(jìn)展、改善其臨床結(jié)局、降低患者的死亡率，我們就需要衡量這種新療法到底是否具有真正的臨床價(jià)值，這還沒有包括新療法可能帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上負(fù)擔(dān)的顧慮。

在腫瘤藥物的臨床研究中，Sorafenib在進(jìn)展期肝癌患者中通過與安慰劑對照已顯示其提高患者生存期的價(jià)值，且其效應(yīng)不隨基線水平AST/ALT或AFP的不同而改變。目前在不同HCC人群中的一些國際多中心臨床研究也已開展。

2 肝臟疾病藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

RCT提供證據(jù)的大小取決于研究設(shè)計(jì)、樣本量、研究人群的代表性、研究終點(diǎn)的選擇、研究過程的質(zhì)量控制、研究結(jié)果的可重復(fù)性等，否則，研究結(jié)論可出現(xiàn)偏倚，不能正確反映客觀情況，甚至出現(xiàn)假陽性或假陰性。因此，盡管都是RCT，對其設(shè)計(jì)和過程的科學(xué)、客觀評價(jià)至關(guān)重要，但是，這取決于我們對此的認(rèn)識和具備相應(yīng)的設(shè)計(jì)或解讀技術(shù)能力。

2.1 肝臟疾病藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的關(guān)注點(diǎn)

2.1.1 試驗(yàn)?zāi)康?/p>

試驗(yàn)?zāi)康脑谒幬锱R床試驗(yàn)中起重要作用，作為研究者應(yīng)該很清楚知道研究所需要回答的臨床問題。比如，核苷類藥物治療改善組織學(xué)炎癥是否可阻止纖維化的進(jìn)展、二甲雙胍是否可延緩NAFLD患者糖尿病的發(fā)生、干擾素治療對HBV和HCV合并感染者的療效到底如何、利尿劑治療是否可預(yù)防肝硬化腹水的再發(fā)生、PPI治療是否可預(yù)防肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂的再出血等。通常，探索性研究的目的是初步探索研究藥物的劑量和療程。確證性研究的目的是在前期初步臨床研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步證實(shí)研究藥物的安全性和有效性。需提醒的是，在設(shè)定試驗(yàn)?zāi)康臅r，應(yīng)注意與立題依據(jù)、新藥臨床定位聯(lián)系，反映藥物特點(diǎn)。

2.1.2 適應(yīng)證

在進(jìn)行適應(yīng)證確定時，通常需提供充足的依據(jù)來支持，即新藥為何能支持所研究適應(yīng)證的治療。一般而言，這些依據(jù)包括臨床前動物藥效試驗(yàn)的結(jié)果和國內(nèi)外臨床研究的進(jìn)展。

2.1.3 受試者的選擇

試驗(yàn)?zāi)康暮瓦m應(yīng)證確定后，目標(biāo)受試人群才能確定，比如，ADV治療LVD耐藥的“Switch”或“Add on”研究與治療核苷初治患者研究的目標(biāo)受試人群是不同的；在治療NAFLD的調(diào)脂藥和胰島素增敏劑的臨床研究中目標(biāo)受試人群也可能是不同的。方案設(shè)計(jì)時應(yīng)規(guī)定合適的入選、排除、剔除標(biāo)準(zhǔn)。目標(biāo)受試人群選擇的考慮通常包括：入選標(biāo)準(zhǔn)是否符合所研究適應(yīng)證診斷的患者群體；這些診斷標(biāo)準(zhǔn)是否為臨床公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)診斷的人群是否需要治療，即需符合臨床治療學(xué)的原則；排除標(biāo)準(zhǔn)是否具有特異性及合理性等。對研究者而言，入排標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定尚需考慮臨床的實(shí)際情況及可操作性。

2.1.4 樣本量

臨床試驗(yàn)的本質(zhì)是一種統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)，需足夠的樣本量來證明某藥“治療有效”的假設(shè)是存在的。臨床試驗(yàn)中所需病例數(shù)必須足夠大，確保對所提出的問題給予一個可靠的回答。

主要研究終點(diǎn)可以決定臨床試驗(yàn)的樣本量，設(shè)計(jì)時應(yīng)考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)是優(yōu)效性還是非劣效性，并應(yīng)根據(jù)療效作用大小、把握度等計(jì)算并確定試驗(yàn)的樣本量。

2.1.5 對照組

臨床試驗(yàn)中設(shè)立對照組的目的是為了判斷受試者治療前后的變化是由試驗(yàn)藥物引起的，還是由其他原因引起。同一個臨床試驗(yàn)可以采用一個或多個類型的對照組形式，需視具體情況或試驗(yàn)?zāi)康亩āＥR床試驗(yàn)中較常用的主要為安慰劑對照和陽性藥物對照。安慰劑對照可以檢測受試藥的“絕對”有效性和安全性，以確定受試藥本身是否有肯定的治療作用；常用于輕癥/功能性疾病、無已知有效藥物可以治療，如NAFLD的藥物臨床研究中，因目前尚無明確的治療藥物，應(yīng)考慮用安慰劑作為對照。陽性對照藥物必須是在國內(nèi)上市的，而且，應(yīng)是治療領(lǐng)域中學(xué)術(shù)界公認(rèn)的、對所研究的適應(yīng)證療效最為肯定并且是最安全的藥物。如治療LAM耐藥的新藥臨床研究中，可以選擇ADV作為陽性對照藥物。

表1 肝硬化患者臨床研究中研究終點(diǎn)的強(qiáng)度：臨床醫(yī)生和患者的角度

2.1.6 研究終點(diǎn)

研究終點(diǎn)的選擇是臨床試驗(yàn)最關(guān)鍵的因素。對肝臟疾病的臨床研究而言，理想的主要研究終點(diǎn)應(yīng)是能反映阻止肝臟疾病進(jìn)展，改善肝病臨床結(jié)局，進(jìn)而降低肝臟疾病的死亡率或提高生存率，提高生活質(zhì)量，因此，主要終點(diǎn)的重要組成部分應(yīng)包括死亡率、并發(fā)癥、生活質(zhì)量以及費(fèi)用。對于肝硬化患者而言，死亡是最重要的終點(diǎn)，而實(shí)驗(yàn)室檢查中的微小變化則是最弱的終點(diǎn)（見表1）。在一些小型研究中，往往使用復(fù)合終點(diǎn)以減少樣本量，使用復(fù)合終點(diǎn)固然能使事件發(fā)生率增加，但這需要對試驗(yàn)結(jié)果有完整的合理解釋。對于其他的慢性肝病如病毒性肝炎、脂肪性肝病等，現(xiàn)實(shí)中往往用替代終點(diǎn)來進(jìn)行評估，需要提醒的是，替代終點(diǎn)不應(yīng)被列為首要的終點(diǎn)，除非這些替代終點(diǎn)已被完全證實(shí)與那些理想的主要研究終點(diǎn)有明確的關(guān)聯(lián)，否則，這些替代終點(diǎn)的臨床意義或價(jià)值可能有限。

2.1.7 安全性評價(jià)

藥物的安全性是臨床試驗(yàn)中另一重要的考核指標(biāo)，通常，試驗(yàn)期間定期監(jiān)測不良事件和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是方案設(shè)計(jì)中安全性評價(jià)的基本要求，此外，尚須結(jié)合藥物的臨床前藥理毒理試驗(yàn)結(jié)果及國外臨床試驗(yàn)結(jié)果，注重觀察動物試驗(yàn)提示的毒性作用及特殊靶器官，同時對同類藥物出現(xiàn)毒性的靶器官也應(yīng)重視。例如，在恩替卡韋的臨床前研究中，發(fā)現(xiàn)動物肺部的腫瘤，因此，在其臨床研究中加做胸片以了解這種情況是否會在人體中出現(xiàn)。

2.1.8 混雜因素的考慮

臨床試驗(yàn)中往往有很多的混雜因素干擾試驗(yàn)的結(jié)果，嚴(yán)重的可導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的失敗，因此，在方案設(shè)計(jì)時應(yīng)充分考慮到這些混雜因素的影響并努力控制。例如，有的試驗(yàn)中因合并用藥而影響了新藥的療效和安全性評價(jià)，尤其在抗纖維化藥和保肝藥的臨床研究中，由于病因治療是整體治療的重要組成部分，一旦研究發(fā)現(xiàn)有明顯的治療效應(yīng)，那么這些治療效應(yīng)是聯(lián)合治療的結(jié)果還是單藥治療的結(jié)果就很難鑒別。有時，這些混雜因素與疾病本身有關(guān)，對慢性病毒性肝炎而言，基線時的病毒載量、ALT水平、既往抗病毒治療史、基因型、病毒變異狀況等都可能影響最后新藥的療效結(jié)果；是否戒酒是ALD藥物臨床研究的重要影響因素；NAFLD的臨床研究可能更為復(fù)雜，伴隨的MS狀況、針對MS的治療狀況、飲酒與否、基礎(chǔ)治療、生活方式的不同改變狀況等均可能導(dǎo)致研究結(jié)果的嚴(yán)重偏倚。

2.1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)要求

統(tǒng)計(jì)學(xué)概念對方案設(shè)計(jì)至關(guān)重要，試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)遵循隨機(jī)、對照、重復(fù)基本原則，隨機(jī)化和盲法是臨床試驗(yàn)中避免偏倚的二個重要的設(shè)計(jì)技巧。平行、交叉、成組序貫等試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型應(yīng)明確。選擇合適對照后，應(yīng)界定優(yōu)效、等效、非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。研究者在確定與肝病進(jìn)展或轉(zhuǎn)歸相關(guān)的主要療效終點(diǎn)后，應(yīng)報(bào)告樣本大小的計(jì)算方法。

2.1.10 倫理學(xué)要求

每一個臨床試驗(yàn)均應(yīng)仔細(xì)考慮其倫理學(xué)可接受的程度。在臨床試驗(yàn)的每一步均應(yīng)考慮到倫理學(xué)。盡量避免患者不必要的痛苦、不方便或影響自由?；驹瓌t應(yīng)是：預(yù)期的獲益超過或等于潛在的危險(xiǎn)，受試者的權(quán)益、安全和健康總是第一位的。所有試驗(yàn)必須遵守赫爾辛基宣言（Declaration of Helsiki）所制定的原則和ICH-GCP指南。

2.1.11 綜合考慮

臨床研究方案設(shè)計(jì)時應(yīng)綜合考慮新藥的藥學(xué)、藥理毒理特點(diǎn)，這對設(shè)計(jì)出反映新藥特點(diǎn)的方案尤其重要。如劑量設(shè)定時，初試劑量應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和臨床醫(yī)生，根據(jù)動物藥效學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果、動物毒性試驗(yàn)的結(jié)果或同類產(chǎn)品應(yīng)用的劑量來確定。另外，某些新藥的獨(dú)特作用特點(diǎn)及劑型不同等導(dǎo)致的臨床不同治療效果，也應(yīng)在方案設(shè)計(jì)中體現(xiàn)。

臨床方案的設(shè)計(jì)不是孤立的，是要綜合藥學(xué)、藥理毒理研究結(jié)果及臨床治療學(xué)而全面考慮。合理的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)并嚴(yán)格執(zhí)行可以得到真實(shí)、客觀、科學(xué)的結(jié)論，是整個臨床試驗(yàn)成敗的關(guān)鍵。

2.2 原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和終點(diǎn)

臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的重要性已引起肝病學(xué)界的廣泛重視。去年5月，美國肝病學(xué)會（AASLD）召集了多學(xué)科專家就“原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和終點(diǎn)”召開了專門會議，并提出20條建議，會議介紹及推薦的建議即將發(fā)表于Hepatology上?，F(xiàn)介紹這次會議的主要推薦意見：

建議的臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)：

（1）診斷PBC患者納入臨床試驗(yàn)需建立在無膽道梗阻情況下出現(xiàn)膽汁淤積，且AMA檢測陽性（不管其滴度或診斷試驗(yàn)類型如何）。

（2）為分層而且在長期試驗(yàn)中作為次要終點(diǎn)可能起重要作用，希望在入選治療性試驗(yàn)前進(jìn)行肝活檢。

（3）在已診斷PBC患者中評價(jià)治療瘙癢和疲勞的試驗(yàn)，在入選時無需肝活檢。

建議的試驗(yàn)研究期限：

建議試驗(yàn)的受試者分層：

（5）入選治療性試驗(yàn)的受試者須給予適當(dāng)分層（見表2）。

新藥試驗(yàn)中使用UDCA的建議：

（6）新藥治療性試驗(yàn)應(yīng)針對3～6個月足夠劑量UDCA治療不完全生化應(yīng)答患者。完全生化應(yīng)答定義為ALP＜3倍正常上限，AST＜2倍正常上限和膽紅素＜1.0 mg/dl。

表2 受試者分層

（7）所有治療性試驗(yàn)需與單用或聯(lián)合應(yīng)用UDCA比較。

（8）只有獲得足夠的有效性數(shù)據(jù)時，新藥治療才可與UDCA作直接比較。

（9） AMA陽性無肝病患者，不建議初始預(yù)防。

生化標(biāo)記的建議：

（10）包括死亡或肝移植作為主要終點(diǎn)，雖然理想，但很難實(shí)施。

（11）對治療性試驗(yàn)來說生化標(biāo)記是滿意的主要終點(diǎn)，理想的生化反應(yīng)應(yīng)為ALP＜3倍正常上限，AST＜2倍正常上限和膽紅素＜1.0 mg/dl。

預(yù)后模型的建議：

（12）預(yù)后模型不應(yīng)作為主要終點(diǎn)，因它對輕、中度疾病不敏感。

（13）梅奧風(fēng)險(xiǎn)評分可包含在臨床試驗(yàn)的次要終點(diǎn)中。

門靜脈高壓癥的建議：

（14）門靜脈高壓可間接地由不同的方式進(jìn)行評估，包括進(jìn)展為靜脈曲張、靜脈曲張破裂出血、腹水和肝性腦病，或是直接測量門靜脈壓力。門靜脈高壓若在直接條件下測量，則可在治療性試驗(yàn)中作為合理的主要終點(diǎn)。間接評估門靜脈高壓評估作為次要終點(diǎn)應(yīng)鼓勵，這樣將來可獲得更多數(shù)據(jù)。

肝臟組織學(xué)終點(diǎn)的建議：

（15）雖然臨床試驗(yàn)中肝組織的改善是合理的終點(diǎn)，但目前的分期系統(tǒng)還存在不足，所以，使用組織學(xué)為主要終點(diǎn)是有問題的。

（16）治療后肝組織學(xué)中預(yù)設(shè)特征的比較評估仍可作為一個潛在有價(jià)值的終點(diǎn)。

包含新終點(diǎn)的建議：

（17）新的終點(diǎn)不應(yīng)作為治療性試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。但作為次要終點(diǎn)應(yīng)鼓勵，這樣將來可獲得更多數(shù)據(jù)。

癥狀終點(diǎn)的建議：

（18）疲勞應(yīng)用FIS或PBC-40疲勞域來進(jìn)行測量。

（19）瘙癢應(yīng)用5-D或VAS工具來進(jìn)行測量。

3 肝臟疾病藥物臨床試驗(yàn)存在問題和發(fā)展方向

目前肝臟疾病領(lǐng)域的藥物臨床試驗(yàn)雖已取得較大進(jìn)展并越來越受到關(guān)注，但普遍存在下述問題。

3.1 關(guān)于樣本量

總體而言，肝臟病藥物臨床試驗(yàn)規(guī)模都較小，與心血管等領(lǐng)域的許多大型研究相比，樣本量的差距顯而易見。目前國內(nèi)外公開發(fā)表的研究中很少提及臨床試驗(yàn)中的樣本量是如何估算的，那么，“治療有效”的假設(shè)是否成立就會受到質(zhì)疑，因?yàn)椋@些樣本量可能根本無法支持這一統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)，影響了對藥物有效性的客觀評價(jià)。由于臨床試驗(yàn)中樣本量有限，暴露不足，一些罕見的、重要的不良反應(yīng)很難在試驗(yàn)階段被發(fā)現(xiàn)，因此，也影響了對藥物安全性的評價(jià)。應(yīng)該認(rèn)識到，小型研究提供的證據(jù)是有限的。

3.2 關(guān)于研究終點(diǎn)

由于現(xiàn)實(shí)的困難，臨床試驗(yàn)中很難去觀察理想的終點(diǎn)，出于經(jīng)濟(jì)和研發(fā)時間上的考慮，絕大多數(shù)肝臟病藥物臨床試驗(yàn)均采用生化學(xué)、病毒學(xué)、血清學(xué)、組織學(xué)等替代終點(diǎn)。但問題是，這些替代終點(diǎn)與不同肝臟疾病自然史和疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)如何，替代終點(diǎn)的短時間改善是否能真正反映肝病臨床結(jié)局的改善。應(yīng)該看到，目前所用的替代終點(diǎn)與疾病進(jìn)展、臨床結(jié)局改善關(guān)系的證據(jù)尚不充分，其價(jià)值還有待進(jìn)一步闡明。對研究終點(diǎn)問題的高度認(rèn)識，有助于我們正確解讀新藥的臨床試驗(yàn)結(jié)果和真正了解其治療價(jià)值。

3.3 關(guān)于研究療程

目前報(bào)道的肝臟病藥物臨床試驗(yàn)研究療程普遍較短，少數(shù)的研究有較長的療程。由于研究中表現(xiàn)出的短暫受益，許多隨機(jī)對照試驗(yàn)提前終止，而這些試驗(yàn)大多由企業(yè)資助。由于“事件”的數(shù)量很小，試驗(yàn)就容易體現(xiàn)顯著的療效，但有時事實(shí)卻往往大相徑庭。這些研究帶來的問題是短期的獲益是否能預(yù)示長期治療也同樣獲益，長期用藥的安全性狀況如何。

3.4 關(guān)于混雜因素

臨床試驗(yàn)中的混雜因素有時雖很難避免，但對其嚴(yán)格控制卻是至關(guān)重要，否則可能影響到試驗(yàn)的結(jié)論，甚至是試驗(yàn)的成敗。遺憾的是，目前肝病藥物臨床試驗(yàn)中對這方面的關(guān)注遠(yuǎn)遠(yuǎn)還不夠。

今后，對于肝臟病的藥物臨床試驗(yàn)，研究者應(yīng)報(bào)告樣本大小的計(jì)算方法、探討有價(jià)值的替代終點(diǎn)、確定與肝病進(jìn)展或轉(zhuǎn)歸相關(guān)的主要終點(diǎn)、加強(qiáng)對混雜因素的控制，這樣，研究的成果最終可轉(zhuǎn)變?yōu)閷颊吒玫闹委熜Ч?。同時，我們應(yīng)根據(jù)不同肝病，制定合適的技術(shù)方案以指導(dǎo)臨床試驗(yàn)的開展。重視對肝臟病藥物臨床試驗(yàn)的認(rèn)識，提高我國肝臟病學(xué)家的藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和解讀能力，規(guī)范臨床試驗(yàn)過程，是現(xiàn)階段國內(nèi)肝臟病臨床研究的當(dāng)務(wù)之急。

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茅益民，男，1968年出生，副主任醫(yī)師，副教授。

現(xiàn)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院國家藥物臨床研究機(jī)構(gòu)副主任、上海市脂肪性肝病診治研究中心副主任、美國肝病學(xué)會國際委員、中華醫(yī)學(xué)會藥物性肝病學(xué)組委員兼秘書、中華醫(yī)學(xué)會脂肪性肝病學(xué)組委員兼秘書、上海市肝病學(xué)會委員、SFDA藥品審評專家、DIA國際委員、中國DIA專家咨詢顧問、國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評專家、國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄（西藥）遴選專家、國家基本藥物核心目錄遴選專家、國際藥物信息協(xié)會委員、中國藥物信息協(xié)會專家咨詢顧問、Journal of Hepatology（中文版）責(zé)任編委、World Journal of Gastroenterology 編委、《中華肝臟雜志》特約審稿專家、《中國臨床藥學(xué)雜志》編委、《藥品評價(jià)雜志》編委、《肝臟電子雜志》編委。

長期從事消化、肝病的臨床和科研工作，作為負(fù)責(zé)人承擔(dān)國家科技部“十一五”重大專項(xiàng)課題1項(xiàng)，負(fù)責(zé)或參加國家自然科學(xué)基金、上海市科委、上海市衛(wèi)生局課題十余項(xiàng)，科研成果“慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化非創(chuàng)傷性診斷和氧化苦參堿的治療作用”獲中華醫(yī)學(xué)科技獎三等獎1次、“脂質(zhì)對脂肪肝和肝纖維化形成的影響”獲教育部科技成果二等獎1次、“脂質(zhì)對肝星狀細(xì)胞生物學(xué)活性的影響”獲上海市科技進(jìn)步三等獎1次。共發(fā)表論文八十余篇，以通信作者在美國權(quán)威的 Hepatology 上發(fā)表中國慢性乙型病毒性肝炎的臨床研究成果，參編《臨床肝膽系病學(xué)》、《脂肪肝》、《膽汁郁積性肝病》等專著8部。

王建設(shè)，男，醫(yī)學(xué)博士，副教授，副主任醫(yī)師。

1986年開始從事兒科臨床，2003年赴英國進(jìn)修。主治小兒各種感染。包括消化道、呼吸道等感染性疾病。尤擅長各種兒童肝臟病，包括遺傳代謝性、病毒性、自身免疫性、脂肪性肝病的診斷和治療。

中華醫(yī)學(xué)會感染病分會委員、中華醫(yī)學(xué)會感染病分會小兒肝病學(xué)組組長、上海市醫(yī)學(xué)會肝病分會委員、中國醫(yī)師協(xié)會感染病醫(yī)師分會委員。Bangladesh Liver Journal、《中華臨床感染病雜志》、《中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版）》、《傳染病信息》、《實(shí)用兒科臨床雜志》、《中國循證兒科雜志》、《實(shí)用肝臟病雜志》、《國際肝病》、《世界感染雜志》等編委，American Journal of Tropical Medicine and Hygiene、《中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）》、《世界華人消化雜志》審稿人或特約審稿人。以第一作者在 The Lancet 等雜志發(fā)表論文數(shù)篇。