代謝性肝病的研究進展

王豪北京大學人民醫(yī)院

代謝性肝病的研究進展

王豪
北京大學人民醫(yī)院

代謝性肝病是一大類肝病，常見的包括肝-豆狀核變性、遺傳性血色病、α1抗胰蛋白酶缺乏、卟啉癥、非酒精性脂肪性肝病、急性妊娠脂肪肝、淀粉樣變、Reye’s綜合征、遺傳性酪氨酸血癥、糖原累積病、脂類累積病（Wo lman’s病、膽固醇脂累積病等）、鞘脂累積?。ǜ哐┦喜?、尼曼-皮克氏病等）。這些病的發(fā)病率都比較低，臨床較為罕見。但近年來隨著診斷水平的提高，代謝性肝病的診斷率有所上升。限于篇幅所限，本文主要介紹臨床上相對較為常見的肝-豆狀核變性、遺傳性血色病、α1抗胰蛋白酶缺乏等三種代謝性肝病的進展狀況。此外，非酒精性脂肪性肝病顯然在臨床上最為常見，但另有篇幅介紹，本文不再贅述。

1 肝-豆狀核變性

肝-豆狀核變性（Wilson’s disease，WD）是一種相對常見的肝病，我國的發(fā)病率不詳，一般引用國外的流行病學數(shù)據(jù)，發(fā)病率約為1/30 000～1/100 000[1、2]。WD是銅代謝障礙引起的全身性疾病，以侵犯肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)為主。近年來WD的研究進展主要在基因發(fā)病機制、暴發(fā)型WD的診斷、肝細胞移植以及基因治療等。

1.1 WD的基因發(fā)病機制

WD的突變基因位于第13號染色體的長臂上，該基因主要編碼一種陽離子轉(zhuǎn)運P1B型穿膜ATP酶，稱為ATP7B酶，為銅依賴性。ATP7B酶具有合成和分泌雙重作用，可將銅運輸至肝細胞的高爾基氏體上，與銅藍蛋白結(jié)合，并將銅分泌到膽汁中。ATP7B基因包含在一段長80 kb的DNA中，含有22個外顯子。ATP7B基因在肝、腎和胎盤上高表達，其變異方式已報道的達300種以上。一般是點突變導致氨基酸的置換，但也有一些是堿基的刪除、插入、錯義以及剪接位點突變。分析表明，突變的方式與人種有關，其中H 1069Q突變主要與白人有關，占白人WD患者的37%～63%，但不見于中國人；而R778L則主要見于中國人，占中國人WD的30%～38%。印度的WD患者上述兩種突變都沒有[2,4,5]。有些嚴重的突變可導致ATP7B蛋白表達的缺失，從而導致更嚴重的疾病狀態(tài)。由于WD有很多的臨床類型，其診斷比較困難。目前已經(jīng)研制出基因診斷試劑盒，檢測ATP7B的變異，根據(jù)有無該基因的變異來確定WD的診斷。但由于該基因變異的多樣化，檢測試劑還不能涵蓋所有的等位基因，因此還有待于改進。

食物中的銅主要在胃和十二指腸中吸收，通過門靜脈到達肝臟，位于肝細胞肝竇面的銅轉(zhuǎn)運蛋白CRT1將銅送入肝細胞。經(jīng)過一種特殊的伴侶蛋白ATOX 1將銅送至ATP7B。ATP7B將銅轉(zhuǎn)運至高爾基體，一部分與銅藍蛋白結(jié)合，一部分送至胞漿形成小囊泡，移行至小膽管面，將銅分泌至膽汁中。當ATP7B酶發(fā)生變異時，不能將銅分泌至膽汁，導致銅在肝細胞內(nèi)蓄積，銅的毒性導致肝細胞的損傷。此為WD的發(fā)病機制[1-3]。

1.2 暴發(fā)型WD的診斷

近年來認識到有些WD以暴發(fā)性肝衰竭發(fā)病，早期診斷對于這些患者的治療尤其是肝移植至為重要。很多醫(yī)院不能開展對于銅的檢測，這時一些常規(guī)檢測項目對于診斷WD暴發(fā)肝衰竭就很有意義。Korman等[5]報道，對于WD引起的暴發(fā)性肝衰竭患者，其ALP（IU/L）:T-Bil（m g/d l）＜4時，診斷WD的敏感度為94%，特異度為96%，似然比為23；AST:ALT＞2.2時，診斷WD的敏感度為94%，特異度為86%，似然比為7。血紅蛋白＜10 g/d l時，診斷WD的敏感度為94%，特異度為74%，似然比為4；如果將ALP（IU/L）:T-Bil（m g/d l）＜4和AST:ALT＞2.2結(jié)合起來，診斷WD的敏感度和特異度均達到100%。

1.3 肝細胞移植治療WD

目前還處于動物實驗的階段，但結(jié)果非常令人鼓舞。Harmeet M alhi等報道了這一結(jié)果[6]。他們使用了Long-Evance Cinnamon 小鼠（LEC鼠）這一被公認的WD動物模型（LEC鼠的ATP7B基因有著天然的突變）。給LEC鼠輸入正常的Long-Evance Agouti小鼠（LEC鼠）肝細胞后，由于輸入的肝細胞增殖數(shù)量太少，沒能檢測到肝內(nèi)的ATP7B mRNA，也未能檢測到小鼠肝臟中銅含量的減少和肝組織學的改善。將LEC鼠先進行照射和缺血-再灌注的預處理，并配合細胞移植前門靜脈的短暫堵塞，然后再輸入正常的LEA鼠肝細胞，則輸入的正常的鼠肝細胞表現(xiàn)出增殖方面的競爭優(yōu)勢，ATP7B m RNA檢測為陽性，肝臟的銅含量減少，肝組織學改善。隨訪六個月后依然表現(xiàn)為上述結(jié)果，提示輸入的肝細胞依然生存且功能正常。Park SM等曾經(jīng)報道了類似的結(jié)果[7]，他們將Long-Evance鼠的肝細胞輸入LEC鼠的脾內(nèi)，然后也在移植鼠的肝內(nèi)檢測到了ATP7B m RNA，并檢測到了膽汁中銅的分泌及肝組織學的改善。該結(jié)果提示，在WD的小鼠輸入正常的肝細胞，可以使肝臟的銅減少并改善肝臟的組織學損傷。

1.4 基因治療

這方面的研究不多，曾有人用腺病毒或慢病毒作為載體，將ATP7B基因?qū)隬 D模型小鼠（LEC），但轉(zhuǎn)化效率很低，而且持續(xù)時間短，臨床意義不大[2]。

2 α1-抗胰蛋白酶缺乏（AATD）

該病在我國的發(fā)病率很低，近10年的文獻檢索只有個案報道，未見有大宗病例的總結(jié)。而國外的流行病學數(shù)據(jù)顯示該病的發(fā)病率較高，美國的數(shù)據(jù)為1/3 000 ～ 1/5 000，遠超過WD。

2.1 AATD的基因發(fā)病機制[8-11]：

AATD是一種常染色體隱性遺傳病，其基因位于14號染色體的長臂上（14q32.1），稱為SERPINA 1基因（也稱為Pi基因），長度約12 kb，編碼52 kD的單鏈糖蛋白，即α1-抗胰蛋白酶（AAT） ，包含394個氨基酸殘基。AAT是一種絲氨酸蛋白水解酶抑制劑，可強有力地抑制中性粒細胞的彈性蛋白酶，主要在肝臟合成。AAT還是一種急性期蛋白，在炎癥時可升高4倍以上。AAT的主要功能是滅活中性粒細胞的彈性蛋白酶和其他的內(nèi)源性絲氨酸蛋白水解酶。目前已經(jīng)確定的SERPINA 1等位基因超過100個，其中大約有30個有臨床意義。等位基因的命名是根據(jù)變異體在酸性條件下進行聚丙烯酰胺等電聚焦電泳時的移動位置確定的。如最常見的正常變異體在電泳時移動到中部的位置，命名為M；移動到最高等電點位置的命名為Z；S則位于M帶和Z帶之間。根據(jù)血清中AAT的水平和其分子的功能狀態(tài)，將Pi基因分為四組：正常組（M等位基因）、缺陷組（血清AAT水平低于正常的1/6，即S和Z等位基因）、功能障礙組（血清水平AAT正常，但功能下降，例如F和匹茲堡等位基因）和無功能組（血清中測不出AAT，為QO等位基因）。缺陷組、功能障礙組和無功能組都與臨床疾病有關。M等位基因共有6個，互相之間僅有單堿基的突變，且不影響功能。超過90%的人群是M基因。S和Z突變都只有一個氨基酸的置換，即G lu 264 Val（S基因），G lu342Lys（Z基因）。Z基因的純合子所表達的AAT僅相當于M基因的10%～15%，S基因的純合子所表達的AAT相當于M基因的60%；Pi*SZ雜合子表達的AAT相當于正常人的37%；Pi*MZ約為正常人的50%；Pi*MS約為正常人的80%[9]?；蛲蛔兣c肝病和肺病的關系見表1[8]。

表1 AATD與相關疾病風險的診斷檢測

AATD的發(fā)病機制現(xiàn)在也已經(jīng)清楚。當AAT減少時，不能有效地保護肺臟對抗中性粒細胞所釋放的彈性蛋白酶，從而導致肺氣腫的發(fā)生。新的研究發(fā)現(xiàn)，單純AATD并不都引起COPD，還必須有輔助因素如吸煙才可導致COPD。這是由于吸煙導致AAT中的甲硫氨酸被氧化，AAT的功能下降所致。而肝臟的損傷機制則是由于Z型AAT因自身缺陷而發(fā)生分子折疊、而沒有肝臟的損傷，但有肺的損傷[8-10]。

2.2 AATD的診斷

AATD的診斷包括三個步驟，首先是檢測血清中的AAT水平，如果降低則有助于診斷。但對于有基因缺陷的雜合子，檢測AAT水平可能不夠準確，尤其是在患者出現(xiàn)炎癥的情況下，AAT水平可以升高至正常水平。第二個步驟是AAT蛋白表型的檢測，一般用等電聚焦電泳的方法。該方法的缺點是在PI Nu ll+Nu ll的情況下，血中沒有AAT故檢測不出。第三個步驟是檢測Pi的基因型。目前已經(jīng)有商業(yè)化的試劑，但只能檢測最常見的兩種變異，即S和Z，其他類型不能檢出。

2.3 AATD的治療

關于AATD的治療，目前最有效的方法是補充AAT。其機制是通過補充AAT，提高血漿和肺內(nèi)的AAT水平，而足夠濃度的AAT可以防止肺臟的進一步損傷，終止疾病的進展。但補充AAT對于肝臟的損傷無效，因為肝臟的損傷機制是由于肝臟自行分泌的異常的AAT蓄積在肝細胞所致，補充正常的AAT無濟于事。因此，對于嚴重的肝臟損傷，只能考慮原位肝移植。補充AAT可通過靜脈途徑或吸入給藥。靜脈給藥一般使用人血來源的純化的AAT制劑，目前已為美國FDA批準用于治療。而通過吸入途徑給藥的AAT有人血來源的和基因重組的兩種，但吸入途徑給藥還在進行臨床試驗，并未獲得批準。也有人應用激素衍生物來誘導機體產(chǎn)生和分泌內(nèi)源性的AAT，如達那唑和他莫昔芬等。靜脈輸入AAT的方法一般是每周一次給AAT，60 mg/kg體重，使AAT血清濃度達到閾值11μM/L以上。研究發(fā)現(xiàn)，高于該閾值可預防肺損傷的發(fā)生。而每周一次給藥，則是根據(jù)AAT的血清半衰期確定的。目前，該方案已成為AAT補充療法的標準方案。幾項隨機對照臨床試驗證明該方法可改善肺實質(zhì)的損傷，而且副作用很小。缺點是該產(chǎn)品價格昂貴，一般人難以承受[12-14]。

3 血色病

血色病是一種常染色體隱性遺傳性疾病，由于基因變異導致人體的鐵代謝異常，體內(nèi)的鐵負荷過高，從而引起肝硬化、肝癌、糖尿病、心力衰竭等疾病。

3.1 HFE基因突變

1996年確定了位于第6號染色體短臂的6p21.3基因HFE與遺傳性血色病有關。HFE編碼的蛋白與M HC-I類抗原蛋白相似，且與β2微球蛋白密切相關。血色病可大致分為HFE相關與HFE不相關兩類[15-17]。大約80%的遺傳性血色患者是HFE C282Y純合子突變（來源于父、母的HFE基因均為C282Y），即HFE蛋白質(zhì)的第282位的半胱氨酸變成了酪氨酸。另一個重要的突變方式是HFE H 63D，即第63位的門冬氨酸置換為組氨酸。在臨床上，只有C282Y的純合子和C282Y/H 63D的雜合子才可能發(fā)展為鐵負荷過量。C282Y突變在白種人高發(fā)，其中純合子約3‰ ～ 5‰，雜合子約10%。而在非白種人包括亞洲人，幾乎見不到C282Y突變。新的研究發(fā)現(xiàn)，除了HFE的C282Y變異以外，還必須有一些輔助因素才能導致鐵負荷過量的發(fā)生。這些輔助因素包括后天獲得性的和先天的因素。獲得性因素包括攝入血紅蛋白過多可增加鐵蛋白血癥；急性炎癥可降低鐵負荷；飲茶可減少放血治療的次數(shù)；肝功能障礙尤其是酒精所致者可加重鐵負荷；質(zhì)子泵抑制劑可減少C282Y純合子患者的放血。先天因素包括女性鐵負荷低于男性，而子宮切除和早期絕經(jīng)可增加鐵儲存；一些與鐵的調(diào)節(jié)有關的基因因子也與此有關。

3.2 血色病的分類[15,16,19]

（1） 1型血色?。杭碒FE相關性血色病，包括C282Y/C282Y的純合子和C282Y/H63D的雜合子；

（2） 2型血色?。河啄晷脱。↗uvenile hem ochromatosis），罕見，嚴重，主要影響青少年和30歲以下的成年人，對心臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)有明顯的影響。又可分為兩種遺傳類型：

2 A型：發(fā)病機制是1號染色體上血幼素（hem o juve lin）基因的突變，常見突變類型是G320V；

2 B型：發(fā)病機制是1 9號染色體上鐵調(diào)素（hepcidin，HAMP）基因的突變。

（3） 3型血色?。喊l(fā)病機制是第7號染色體上轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（Transferrin Receptor 2，TFR2）基因的罕見突變；該型臨床上類似于1型血色病。

（4） 4型血色?。阂卜Q為膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白病（Ferroportin D isease）。該型是第2號染色體上膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白（SLC 40A 1）基因突變導致。該型比2、3型相對多見，已發(fā)現(xiàn)于歐洲人、非裔美國人、澳大利亞人、亞洲人和印度人。該型是唯一的顯性遺傳性血色病。也可以分為兩型：

4A型：常見類型，表型特點是血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度正?；蚪档?，有非常明顯的巨噬細胞中的鐵沉積；

4B型：變異型，臨床上類似于1型和3型血色病，血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高，有非常明顯的臟器實質(zhì)的鐵沉積，肝臟損傷常見。

3.3 血色病的發(fā)病機制[15,20,21]

（1） 鐵調(diào)素機制（hepcid in）：鐵調(diào)素是一種25個氨基酸的短肽，主要在肝細胞合成，脂肪細胞、巨噬細胞也有少量產(chǎn)生。鐵調(diào)素是調(diào)節(jié)身體鐵代謝的主要因子，可調(diào)節(jié)來自于十二指腸上皮細胞、巨噬細胞和胎盤細胞的鐵進入血漿。血液中的鐵調(diào)素和細胞膜上的輸出型膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白（ferroportin）結(jié)合，使膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白進入細胞內(nèi)并降解。最后使得細胞中的鐵排出減少。因此，鐵調(diào)素可通過降低細胞釋放鐵入血而導致低鐵蛋白血癥。鐵調(diào)素缺乏是1、2、3型血色病的主要發(fā)病機制。相應的基因突變導致肝臟的鐵調(diào)素合成減少，并進而導致輸出型膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白活性增強。結(jié)果一方面導致十二指腸的鐵吸收增加，另一方面使脾臟釋放鐵入血增加。總體結(jié)果是血漿鐵濃度增加，主要是非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（NTBI）增加。NTB I可迅速被肝臟、胰腺和心臟攝取，導致臟器實質(zhì)的鐵過多。在NTBI中有一種成分稱為不穩(wěn)定血漿鐵，當血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度超過75%時，則很容易產(chǎn)生活性氧而成為有潛在破壞能力的鐵。在4B型血色病，膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白因變異而對抗鐵調(diào)素的活性。結(jié)果導致鐵調(diào)素功能下降，膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白因降解減少而功能增強，產(chǎn)生同1、2、3型血色病一樣的結(jié)果。

（2） 膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白機制：4型血色病的發(fā)病機制是由于膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白基因突變，功能缺陷導致巨噬細胞釋放鐵減少，鐵負荷增加。3.4 血色病的治療

（1） 靜脈放血療法[18]：依然是目前血色病的主要治療方法。每周放血500 m l，直至血清鐵蛋白濃度達到20～50μg/L。放血療法通過降低血清轉(zhuǎn)鐵蛋白，可以去除所有組織內(nèi)有害的鐵沉積，改善肝臟纖維化。

（2） 口服去鐵螯合劑[20,21]：適用于不能做放血治療的患者。常用藥物為去鐵胺、去鐵酮、Deferasirox等。

（3） 補充鐵調(diào)素或膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白：目前還處于理論階段。

（4） 肝移植：是一種有爭議的治療，結(jié)果不理想。

[1]Neziha Gouider-Khouja. W ilson’s disease[J]. Parkinsonism and related disorders. 2009, 15S3: S126-9.

[2]M ichael L. Schilsky. W ilson disease: Cu rren t sta tus and the fu ture[J]. Biochim ie, 2009, 91（10）: 1278-81.

[3]Peter VE van den Berghe and Leo WJ Klomp. New developments in the regulation of intestinal copper absorption[J]. Nutrition Reviews, 2009, 67（11）: 658-72.

[4]Aftab Ala, Ann PWalker, Keyoumars Ashkan, et al. Wilson’s Disease[J]. Lancet, 2007, 369（9559）: 397-408.

[5]Korman JD, Volenberg I, Balko J, et al. Screening for Wilson disease in acute liver failure: a com parison of currently available diagnostic tests[J]. Hepatology, 2008, 48（4）: 1167-74.

[6]Harmeet Malhi, Brigid Joseph, Michael L Schilsky, et al. Developmentof cell therapy strategies to overcome copper toxicity in the LEC rat model of W ilson disease[J]. Regen Med., 2008, 3（2）: 165-73.

[7]Pabón V, Dum o rtie r J, G incu l R, e t a l. Long-te rm resu lts o f live r transp lan ta tion fo r W ilson’s disease[J]. Gastroen térologie C linique e t Biologique, 2008, 32（4） : 378-381.

[8]Edw in K. Silverman, Robert A. Sandhaus. Alpha1-antitrypsin deficiency[J]. N Engl J Med., 2009, 360: 2749-57.

[9]Robe rta J. Richm ond, Ka thleen M. Zellne r. α1 An titrypsin de ficiency: incidence and imp lications[J]. Dimens Crit Care Nurs., 2005, 24（6）: 255-60.

[10]N A Kalsheker. α1-Antitrypsin deficiency: best clinical practice[J]. J C lin Pathol., 2009, 62（10）: 865-9.

[11]Aleksandra Topic, Tamara Alem pijevic, Aleksandra Sokic Milutinovic, et al. Alpha-1-an titrypsin pheno types in adult liver disease patients[J]. Upsala Journal of Medical Sciences, 2009, 114（4）: 228-34.

[12]Irina Petrache, Joud Hajjar, Michael Cam pos. Safety and efficacy of alpha-1-antitrypsin aμgmentation therapy in the treatmentof patients w ith alpha-1-antitrypsin deficiency[J]. Biologics: Targets & Therapy, 2009, 3:193-204.

[13]Alice M. Wood, Robert A. Stockley. Alpha one antitrypsin deficiency: from gene to treatment[J]. Respiration, 2007, 74（5）: 481-92.

[14]Caitriona McLean, Catherine M G reene, Noel G McElvaney. Gene targeted therapeutics for liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency[J]. Biologics: Targets & Therapy, 2009, 3:63-75.

[15]Pierre Brissot, Marie-Bérengère Troadec, Edouard Bardou-Jacquet, et al. Current approach to hemochromatosis[J]. Blood Reviews, 2008, 22（4）: 195-210.

[16]Na than Sub ram an iam. Non-HFE haem och rom a tos is[J]. W o rld J Gastroenterol., 2007, 13（35）: 4690-8.

[17]Steven G. G ray, John Crowe and Matthew W. Law less. Hemochromatosis: as a conformational disorder[J]. The International Journal of Biochem istry & Cell Biology, 2009, 41（11）: 2094-7.

[18]Paul C la rk, Lau rence J Britton, Law rie W Powe ll. The d iagnosis and m anagem en tof he red itary haem och rom atosis[J]. C lin Beiochem Rev., 2010, 31（1）:3-8.

[19]Ju lie Macfa rlane, Geo rge Papanika laou, Y Pau l Go ldbe rg. Juvenile He red ita ry Hem och rom a tosis[EB/OL]. h ttp://www.ncbi.n lm.n ih.gov/ bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=jh, 2007-9-14/2010-8-20.

[20]Paul C Adams, James c Barton. Haemochromatosis[J]. Lancet, 2007, 370（9602）: 1855-60.

[21]Laura Fregonese and Jan Stolk. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences[J]. O rphane t Journa l of Rare Diseases, 2008, 3（16）: 1-9.

王豪，男，1958年生，河南省商邱市人。醫(yī)學博士、教授、主任醫(yī)師，北京大學人民醫(yī)院肝病科副主任。

1982年畢業(yè)于河南醫(yī)科大學醫(yī)療系，畢業(yè)后分配在河南醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)科。1985年考入北京醫(yī)科大學，攻讀內(nèi)科肝病專業(yè)碩、博士研究生，1990年獲醫(yī)學博士學位。畢業(yè)后分配在北京醫(yī)科大學人民醫(yī)院肝病研究所工作，任主治醫(yī)師。1991年在日本自治醫(yī)科大學進修臨床病理學，同年回國后在北京大學人民醫(yī)院肝病科工作至今。現(xiàn)為中華醫(yī)學會北京分會肝病學會主任委員，衛(wèi)生部傳染病標準委員會委員。

曾民德，男，1936年5月生。教授、主任醫(yī)師、博士生導師。

1960年畢業(yè)于上海第二醫(yī)學院醫(yī)療系，畢業(yè)后在上海第二醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院內(nèi)科工作。1989～1990年赴澳洲聯(lián)邦科學院（CRIRO）生物分子工程部及Ludw ig腫瘤研究所作訪問學者，主要從事消化內(nèi)科，特別是肝臟疾病的臨床和科研工作。近年多次出訪美國及歐洲諸國，目前共發(fā)表論文一百八十余篇。主要參加的“腹水濃縮回輸”課題獲衛(wèi)生部乙等獎，“慢性肝病胰島A－B細胞功能的研究”獲1985年軍隊科研成果二等獎，參加的“冬蟲夏草多糖脂質(zhì)體調(diào)節(jié)免疫反應的機理及治療慢乙肝的研究”1992年獲市科委三等獎，主持的“肝纖維化細胞外基質(zhì)改變的基礎和臨床研究”和“脂肪肝防治及其與肝纖維化關系基礎和臨床研究”分獲1997年和1999年上海市科技進步三等獎，“脂質(zhì)對肝星狀細胞生物學活性的影響”獲2002年度上海市科技進步三等獎、“脂質(zhì)對脂肪肝和肝纖維化形成的影響”獲2002年度教育部科技成果二等獎。主編《肝臟與內(nèi)分泌》、《脂肪肝》、《胃腸病學實驗室檢查指南》和《脂肪性肝病》，參與編寫《內(nèi)科理論與實踐》、《臨床胃腸病學》、《臨床治療學》、《中華內(nèi)科學》等二十幾篇專著。

現(xiàn)為國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審委員會委員、上海市消化疾病研究所肝病研究室主任、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院藥物臨床研究機構主任、上海市脂肪性肝病診治研究中心主任、上海市肝病學會名譽主任委員、中華肝臟病學會脂肪肝和酒精性肝病學組顧問、中華肝臟病學會藥物性肝病學組顧問、上海市肝纖維化課題協(xié)作組首席專家等職?！陡闻K》主編，《中華肝臟病雜志》和《胃腸病學》雜志副主編；《上海醫(yī)學》、《中國臨床藥理與治療學雜志》等雜志編委。