轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與肝病

劉杰

復(fù)旦大學(xué)消化疾病研究所 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院消化科

1 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)起源及現(xiàn)狀

1.1 概念

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（Translational Medicine） 或轉(zhuǎn)化研究（Translational Research），是近年國際醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域出現(xiàn)的新概念，是分子生物學(xué)（基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)）和生物信息學(xué)發(fā)展的時代產(chǎn)物，倡導(dǎo)實驗室基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)實踐及藥物開發(fā)的雙向轉(zhuǎn)化（B to B模式），以患者需求為導(dǎo)向開展醫(yī)學(xué)科學(xué)實踐（Patient Driven Research Process）。

1.2 產(chǎn)生背景

（1）基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用脫節(jié)；（2）惡性腫瘤及心腦血管病、糖尿病等慢性病是多病因疾病，發(fā)病機制復(fù)雜（遺傳、環(huán)境、營養(yǎng)、免疫等）、疾病異質(zhì)性大，呼喚基于分子分型的個體化治療；（3）醫(yī)學(xué)研究模式已進(jìn)入從微觀到宏觀，整合系統(tǒng)生物學(xué)時代；（4）基礎(chǔ)研究、臨床實踐和新的診療手段研發(fā)的人員、場所、途徑等方面全面整合，以提高效率、消除隔閡、縮短徑路。

1.3 任務(wù)

打破基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)之間的屏障，在基礎(chǔ)科學(xué)研究者和臨床醫(yī)生之間架起橋梁，跨越基礎(chǔ)科研與臨床應(yīng)用及不同專科分支間的鴻溝，使基礎(chǔ)科研成果最有效地為臨床和新藥研發(fā)所用；同時將臨床實踐中亟待解決的問題及時反饋給基礎(chǔ)科研者引導(dǎo)其研究方向，最終使患者受益。

1.4 中心環(huán)節(jié)

生物分子標(biāo)志物（biomarker）的鑒定和應(yīng)用、關(guān)鍵病理生理通路控制或調(diào)控分子的確定、新鮮龍頭綜合學(xué)科建立與滲透、研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化快通道轉(zhuǎn)化。

1.5 國際發(fā)展現(xiàn)狀

（1）Pubmed檢索題名中包含有轉(zhuǎn)化性研究或轉(zhuǎn)化性醫(yī)學(xué)的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域文章已超過630余篇，包括知名雜志如Nature，Science，JAMA，Lancet、Cancer等；（2）2003年BioMed Central集團創(chuàng)辦轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)期刊The Journal of Translational Medicine，并設(shè)立獎項 “The Excellence in Translational Medicine Award”；（3）2005年，蘇格蘭與惠氏制藥合作投資5000萬英鎊啟動世界上第一個轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)合作研究中心；（4）2007年起NIH以每年2～5億美元的資助力度推進(jìn)轉(zhuǎn)化性醫(yī)學(xué)研究，預(yù)計到2012年將資助建立起60個轉(zhuǎn)化性研究中心（Clinical and Translational Science Centers，CTSCs）。2006年起，NIH還開始實施了臨床與科研成果轉(zhuǎn)化獎勵計劃CTSAs。英、德等國也相繼成立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)；（5）多家國外知名大學(xué)如美國斯坦福大學(xué)設(shè)立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)站。（6）2009年，Science開辟了新的子刊物ScienceTranslational Medicin（科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)）。Nature medicine等也辟有轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專欄。

1.6 國內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀

（1）復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院成立國內(nèi)首個轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心“出生缺陷研究中心”；（2）廈門大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院成立國內(nèi)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心；（3）中科院上海生命科學(xué)研究院與交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院合作建立生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化型研究平臺；（4）中山大學(xué)癌癥中心曾益新院士擔(dān)任The Journal of Translational Medicine亞洲評委暨The Excellence in Translational Medicine Award評委。

1.7 目前存在的問題

（1）轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)教育的欠缺，亟待建立相應(yīng)的網(wǎng)站及在課堂教學(xué)和繼續(xù)教育中貫徹這一理念，為培育轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)時代的臨床醫(yī)師提供可能；（2）轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺僅限于部分大學(xué)及研究機構(gòu)，無法最高效率地整合資源，在學(xué)科交叉基礎(chǔ)上促進(jìn)新的研究思路和模式的產(chǎn)生；（3）基礎(chǔ)研究成果產(chǎn)業(yè)化的快速通道尚未建立；（4）國內(nèi)鼓勵轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的政策如基金支持、獎項設(shè)立等仍屬空白。

2 肝病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)進(jìn)展

肝病領(lǐng)域作為國際醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展較為活躍的領(lǐng)域之一，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究也取得了重要的進(jìn)步，主要的進(jìn)展在于有轉(zhuǎn)化價值的分子標(biāo)志物的鑒定，而治療藥物的進(jìn)展相對遲緩。

2.1 新的標(biāo)志物資源：膽汁

人體膽汁日益成為一個重要的生物標(biāo)記物資源庫，尤其是對肝臟（肝細(xì)胞肝癌）、膽管（膽管癌），膽囊和胰腺的腫瘤。膽汁中含有豐富的腫瘤細(xì)胞代謝途徑相關(guān)代謝產(chǎn)物還需歸功于膽囊的位置與病源相近。而近年來方法學(xué)上的進(jìn)展也使得與肝胰膽管疾病相關(guān)的膽汁中的代謝產(chǎn)物可以被驗明，例如使用體內(nèi)核磁共振質(zhì)譜分析。

2.2 新的研究模型：斑馬魚

迅速發(fā)育的脊椎動物斑馬魚是一個研究胚胎發(fā)育肝臟起源的可喜模型。在透明斑馬魚進(jìn)行的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了肝臟起源過程中重要的保守進(jìn)程和其他一些令人興奮的結(jié)果。使用斑馬魚來研究肝臟發(fā)育具有優(yōu)勢，并與老鼠模型互補。斑馬魚模型還可應(yīng)用到肝膽疾病研究，如藥物篩選模型。斑馬魚為發(fā)育生物學(xué)和轉(zhuǎn)化研究提供了共享平臺，也為肝臟發(fā)育和疾病研究提供了創(chuàng)新性方法。肝臟如何起源涉及到轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞間相互作用、信號途徑、細(xì)胞增殖和凋亡調(diào)控和形態(tài)發(fā)生過程。而且，闡明肝臟祖細(xì)胞在肝臟受損時的激活機制，及成人肝細(xì)胞如何再生，有可能為肝衰竭患者體外肝移植的進(jìn)展奠定基礎(chǔ)。而且，肝臟發(fā)育過程中的關(guān)鍵進(jìn)程通常在肝臟致病過程中同樣存在，因此，斑馬魚模型在肝臟研究的應(yīng)用可能大大促進(jìn)肝臟的轉(zhuǎn)化研究。

2.3 疾病相關(guān)分子標(biāo)志物的鑒別

2.3.1 NAFLD

肝細(xì)胞脂肪化是NAFLD后續(xù)病變發(fā)生的必備條件。其病理機制涉及氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡的改變、炎性因子的參與和纖維化發(fā)生和進(jìn)展。（1）氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)分子：在NAFLD的診斷和轉(zhuǎn)歸預(yù)測方面的研究結(jié)果比較矛盾，尚無統(tǒng)一結(jié)論。（2）炎性因子脂聯(lián)素（adiponectin）：老鼠模型發(fā)現(xiàn)補充脂聯(lián)素可導(dǎo)致脂肪肝的加劇和TNF-α的降低。在人體，與單純脂肪肝相比，77%的NASH脂聯(lián)素＜10μg/ml，差異有顯著性。（3）從NASH中鑒別出進(jìn)展期肝纖維化患者較從單純脂肪肝中鑒別出NASH更為重要。Leptin發(fā)現(xiàn)于1994年，是一種167個氨基酸的蛋白，動物模型顯示有促進(jìn)纖維化作用，但在人體研究顯示其與脂肪肝和纖維化無關(guān)。高鐵血癥與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)，1/3患者可發(fā)現(xiàn)有高鐵血癥。另有研究顯示高鐵血癥與肝臟纖維化的嚴(yán)重程度有關(guān)。（4）視黃醇結(jié)合蛋白4（Retinol Binding Protein 4，RBP4）：RBP4 是脂肪細(xì)胞的產(chǎn)物，與胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)，近期研究顯示可作為NAFLD發(fā)生的獨立的預(yù)測因子，Petta 等的研究結(jié)果顯示，HCV、脂肪肝和NAFLD患者RBP4水平均顯著增高，在NAFLD患者，RBP4水平與肥胖和胰島素抵抗有關(guān)。提示可作為脂肪肝的一個有效地分子標(biāo)志物。（5）凋亡相關(guān)分子：CK18片段是肝細(xì)胞發(fā)生凋亡時Caspase家族的最主要的底物，CK18顯著增高可作為NAFLD的標(biāo)志物，與NAFLD進(jìn)展為肝纖維化有關(guān)。NASH治療后CK18明顯降低，提示可也用于評估治療反應(yīng)。但目前用于NAFLD的診斷的靈敏度和特異性尚無結(jié)論，此外，CK18對NAFLD是否有預(yù)后價值，也有待明確。（6）抵抗素（resistin）：10 kD，94個氨基酸。在脂肪組織高表達(dá)。是動物模型高脂飲食誘導(dǎo)的肝胰島素抵抗的主要因子，但是在人體的研究結(jié)果尚存爭議。

2.3.2 肝癌

（1）GP73：是功能未知的Ⅱ型高爾基體跨膜蛋白，在成人巨細(xì)胞性肝炎患者的肝細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)，正常肝細(xì)胞表達(dá)很少甚至不表達(dá)，肝細(xì)胞損害（如肝癌、肝硬化進(jìn)展期、急性肝炎）時表達(dá)增高，可以作為衡量有無肝細(xì)胞損害的有效血清標(biāo)志物；2007年Nature Medicinehe和2008年Hepatology發(fā)表的一項多中心RCT研究指出，GP73診斷肝癌的靈敏度和特異性高于AFP，有望取代AFP成為新的HCC標(biāo)志物，并確立了界定值。但該結(jié)果僅納入了HCV相關(guān)HCC，且不同種族、不同的病毒基因型可能影響GP73的基線數(shù)值，目前國際上正在進(jìn)行大樣本的驗證，中國作為肝病大國，僅見一項小樣本研究。（2）Glypican 3（GPC-3）：硫酸類肝素蛋白多糖家族成員，引人注意的是，GPC-3可通過wnt通路刺激HCC的增值生長，但是近年的一項來自日本的大樣本研究，未能發(fā)現(xiàn)GPC-3在HCC和慢性肝病中存在差異。（3）Galectins：凝集素家族的成員，可與細(xì)胞表面的糖蛋白和糖脂識別，啟動細(xì)胞內(nèi)分化增值生存遷移等多種信號通路。（4）MUC1：調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附功能的分子，可作為HCV相關(guān)性慢性肝病的纖維化標(biāo)志物，與肝臟細(xì)胞的再生程度有關(guān)。

2.3.3 肝硬化癌變預(yù)警新分子群

現(xiàn)有的關(guān)于肝癌的研究多為早診標(biāo)志物的鑒定，作為肝癌的重要癌前病變，肝硬化癌變尚無可靠的預(yù)警標(biāo)志。URGs新分子群是通過抑制差減雜交新近發(fā)現(xiàn)并克隆的一組國際尚未見報道的新基因，其中3個為乙肝病毒上調(diào)基因命名為URG4，7，11（Up-Regulated-Gene），一個為下調(diào)基因命名為HuSui1。功能學(xué)研究顯示該組基因與包括肝癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。初步對上述新克隆的分子單獨或聯(lián)合在一組具有完整隨訪資料的肝硬化患者進(jìn)行血清學(xué)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)此組基因可對肝硬化癌變提前2～3年預(yù)警價值，并可對肝癌的復(fù)發(fā)和預(yù)后進(jìn)行隨訪和監(jiān)控，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價值。

2.4 疾病機理研究的進(jìn)展

罹患乙肝的男性會比女性更容易得肝癌。近期來自臺灣成功大學(xué)和南加州大學(xué)的團隊的研究發(fā)現(xiàn)，性激素在引起與乙型肝炎有關(guān)的肝癌中發(fā)揮重要作用，HBV病毒基因組中含有一個特別的可特異性地吸引雄性激素受體的DNA片斷，肝細(xì)胞中的雄激素受體可與該片斷結(jié)合并激發(fā)出對肝組織的一連串的損害。以雄激素受體作為靶標(biāo)可以明顯地抑制小鼠中的癌癥生長。這項研究提升雄激素受體可作為肝癌治療的一新的靶標(biāo)。

2.5 病理分類和分子分型

分子遺傳學(xué)，病理學(xué)的進(jìn)展使得可通過獨特的分子特征對肝臟實體進(jìn)行病理分類，如肝腺瘤分型；血管擴張癥的結(jié)節(jié)性增生重新分類為血管擴張腺瘤。將青少年色素沉著癥和小兒非酒精性脂肪性肝炎與成人型區(qū)分等。通過Wnt-β-catenin通路分子標(biāo)記，可將肝細(xì)胞癌在分子水平分類，對于新靶點的研發(fā)和肝細(xì)胞癌個體化治療非常重要。

2.6 治療相關(guān)的進(jìn)展

2.6.1 肝細(xì)胞生長因子（HGF）

最早分離自暴發(fā)性肝衰竭患者血漿，已證實有多種生理功能，不僅可以刺激肝細(xì)胞再生，還可以刺激干細(xì)胞的增值 并在干細(xì)胞的分化過程中發(fā)揮重要的作用，體內(nèi)研究還發(fā)現(xiàn)有抗凋亡因子活性。2005年這一來自日本的研究小組啟動了重組人肝細(xì)胞生長因子（rh-HGF，0.6 mg·m-2·d-1連續(xù)13天）對暴發(fā)性肝衰竭的I/II臨床試驗，rh-HGF 0.6 mg·m-2·d-1連續(xù)13天給藥，初步證實了藥物的安全性，4例病例僅在靜脈給藥后血壓輕度下降。治療結(jié)果，2例入組后68和28天死亡，另2例生存、初步顯示其可能成為新的治療手段。

2.6.2 NASH新靶點的探索

TNFaα在NASH發(fā)病中的重要作用使得其抑制劑的治療備受重視。一項采用其非特異性抑制劑己酮可可堿（Pentoxifylline）進(jìn)行的研究顯示，20例NASH患者給予該藥1 200 mg/d，12個月后血清轉(zhuǎn)氨酶顯著下降，但缺少組織學(xué)隨訪依據(jù)。英孚利西單抗在實驗?zāi)Ｐ椭锌梢愿纳芅ASH病變，有望用于人體，但其對酒精性肝炎患者的不良反應(yīng)是主要的限制。脂聯(lián)素在動物模型可發(fā)揮保肝作用，對NASH有效，是迄今最有希望用于臨床的新靶點，有待大型隊列研究。IL-6受體抗體tocilizumab已經(jīng)成功用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，研究顯示該抗體也有望用于NASH。

2.6.3 血管靶向治療的新適應(yīng)證

靶向血管的酪氨酸激酶抑制劑索拉菲尼（Sorafenib）已成功用于抗腫瘤治療。2007年一項HCC靶向治療的III試驗證實該藥對HCC也有效，口服索拉菲尼可使進(jìn)展期HCC的生存期延長3個月（10.7個月 vs. 7.9個月）。此外，隨著血管生成與門脈高壓形成和進(jìn)展關(guān)系的深入認(rèn)識，酪氨酸激酶抑制劑在門脈高壓和肝硬化治療領(lǐng)域也開始引起重視，肝硬化的鼠模型中發(fā)現(xiàn)索拉菲尼對脾臟、肝內(nèi)和門脈側(cè)枝循環(huán)均有作用。已有對肝硬化和HCC患者的實驗結(jié)果發(fā)表，每天一次給予索拉菲尼口服，共2周后，發(fā)現(xiàn)患者脾新生血管壓力下降近80%，顯著減弱了脾臟的高動力循環(huán)狀態(tài)和體循環(huán)的高動力狀態(tài)，門體側(cè)枝循環(huán)的壓力降低18%，門脈壓降低25%，肝損傷和纖維化血管生成等均顯著改善。這一結(jié)果是否提示血管靶向治療可以作為肝硬化門脈高壓的策略之一，尚需大量的臨床研究證實。

2.6.4 抗HCV 治療

抗血脂他汀類藥物美伐他汀和辛伐他汀與HCV多聚酶或蛋白酶抑制劑聯(lián)合，對HCV-1b 有治療作用，預(yù)示他汀類藥物可能具有協(xié)同的抗病毒作用，但這項研究僅限于該兩種藥物，且是體外研究。

2.7 臨床疑難肝病研究

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個重要方面是從臨床到實驗室的研究，即從病例出發(fā)的研究。我國擁有豐富的臨床疑難病例資源，但大量的研究僅停留在個案報道，缺少采用先進(jìn)的基礎(chǔ)研究手段深入探討機理和新的治療策略的病例研究。近期由我國學(xué)者發(fā)表在Nature系列雜志Nature Clin Pract Oncol 的病例研究可作為此類科研的范例。該研究從一例發(fā)熱伴慢性肝損害的病例出發(fā)，通過腹腔穿刺，肝、腎、骨髓、淋巴結(jié)及皮膚活組織檢查等，確診了該病系多中心混合型Castleman’s病的一種特殊類型，并采用免疫組化、共聚焦顯微鏡檢、ELISA、流式細(xì)胞分析及PCR等技術(shù)，系統(tǒng)研究了該病的病因?qū)W，明確了該病為異常漿細(xì)胞增生分泌環(huán)氧合酶-2（COX-2）導(dǎo)致，證實了COX-2在多中心混合型Castleman’s病病理損害中的關(guān)鍵作用，并率先將其抑制劑應(yīng)用于Castleman’s病的臨床治療，并取得成功并成功地指導(dǎo)了臨床治療。該病例也被推舉為美國及歐洲臨床醫(yī)師的繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育教材。

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胡錫琪，男，1939年生，上海人。

1964年畢業(yè)于上海第二醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系分配至上海第一醫(yī)學(xué)院病理解剖學(xué)教研室。1987年作為訪問學(xué)者赴英國南安普敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)修肝臟病留學(xué)1年。

現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院（國家重點學(xué)科點）教授（博士生導(dǎo)師）、華山醫(yī)院病理科主任醫(yī)師、中山醫(yī)院病理科顧問、兒科醫(yī)院小兒肝病中心顧問、臨床病理診斷中心肝病顧問，以及上海市脂肪性肝病診治研究中心、上海醫(yī)學(xué)會肝臟病分會藥物性肝病學(xué)組和上海醫(yī)學(xué)會肝臟病分會自身免疫性肝病學(xué)組顧問，《中華傳染病雜志》、《肝臟雜志》編委，《中華肝臟病雜志》和《中華消化病雜志》特約審稿專家。

歷任上海醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（研究所）院長（所長）；上海市基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)博士后流動站站長；中華醫(yī)學(xué)會基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)會副主任委員；中國高等醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)教學(xué)會基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)分會副主任委員。曾任第九屆、第十屆全國政協(xié)委員。

主要研究方向為肝臟病理學(xué)和外科病理學(xué)。承擔(dān)衛(wèi)生部和自然科學(xué)基金資助項目各一項。1994年“乙型肝炎系列病理學(xué)研究”獲上海市科技進(jìn)步二等獎，衛(wèi)生部科技進(jìn)步三等獎，第二完成者。1998年“嬰兒、小兒慢性肝炎、肝硬化和肝癌系列臨床和病理學(xué)研究”獲上海市科技進(jìn)步二等獎，第一完成者。

劉杰，男，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。

劉杰現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院消化科主任，復(fù)旦大學(xué)特聘教授及生物醫(yī)學(xué)研究院雙聘PI。國家教育部“長江學(xué)者”獎勵計劃特聘教授（2005）；國家人事部“新世紀(jì)百千萬人才工程國家級人選”（2007）；上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人（2009）；世界胃腸病學(xué)大會“青年醫(yī)師獎”獲得者（2002）；國家教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”資助計劃獲得者（2004）；中國醫(yī)學(xué)論壇報“賽克勒中國醫(yī)師年度獎”（2007）；省級“十大杰出青年”（2005）；總后勤部“科技新星”（2004）；中華消化全國青年委員會副主任委員，教育部、科技部及國家自然科學(xué)基金委同行評議專家組成員；中華醫(yī)學(xué)科技獎評審委員會專家組成員，南非（South Africa）國家信任科研基金外籍評審專家；The Lancet（影響因子28.6）等10余種SCI收錄英文雜志審稿專家。留學(xué)美國Thomas Jefferson 大學(xué)5年。2003年回國后任職于第四軍醫(yī)大學(xué)。

在基礎(chǔ)研究中克隆出4個國際上未見報道的肝硬化癌變早期預(yù)警新基因，可使肝硬化癌變提前3～5年預(yù)警，論文發(fā)表在The Lancet、Hepatology、Oncogene 等雜志。

在臨床研究中積極走轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)之路，在Nature姊妹刊發(fā)表了我國首例臨床病例研究，并被美國醫(yī)師協(xié)會推舉為北美臨床醫(yī)師的繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育教材。由于在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)上的成就，應(yīng)邀在中華醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表專家評述，并多次在全國會議做專題報告。

先后發(fā)表SCI收錄論文七十余篇，包括The Lancet、Hepatology、Nature 姊妹刊，Oncogene等。近5年，先后承擔(dān)并負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金課題，國家973、863課題，國家教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計劃，國家科技部肝臟蛋白組及軍隊杰出青年基金課題等十余項。受國際同行邀請參編了在美國出版的 Method in Molecular Medicine，Liver Cancer: New Research 和 Immunohistochemistry and In Situ Hybridization of Human Carcinomas 三本國際英文專著。