取代酞菁光敏劑的光動(dòng)力療法研究進(jìn)展*

吳麗榮 黃麗英許慧

(福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 福建福州350004)

今日化學(xué)

取代酞菁光敏劑的光動(dòng)力療法研究進(jìn)展*

吳麗榮 黃麗英＊＊許慧

(福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 福建福州350004)

酞菁類(lèi)化合物作為新一代光敏劑用于光動(dòng)力學(xué)治療癌癥，因表現(xiàn)出良好的光動(dòng)力活性、靶組織選擇性和低毒等優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注。本文對(duì)近幾年取代酞菁光敏劑的光動(dòng)力療法研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)單介紹。

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)國(guó)際癌癥研究中心報(bào)道，每年診斷出的癌癥新患者達(dá)1200萬(wàn)，死亡人數(shù)700萬(wàn);癌癥將取代心腦血管病成為威脅人類(lèi)生命的頭號(hào)殺手。長(zhǎng)期以來(lái)，世界各國(guó)一直在投入巨資用于研究治療癌癥的新藥。專(zhuān)家預(yù)測(cè)世界抗癌藥物的市場(chǎng)年遞增13%［1］。腫瘤，特別是惡性腫瘤是人類(lèi)21世紀(jì)期待攻克的主要難題之一。因此，腫瘤預(yù)防藥物的研究已成為目前國(guó)內(nèi)外腫瘤學(xué)和藥學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。

光動(dòng)力療法(PDT)又稱光敏療法、光化學(xué)療法，是現(xiàn)代腫瘤微創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)治療的最新進(jìn)展。PDT廣泛用于治療各種腫瘤，如鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)上皮瘤和光化性角化病等［2］，以及肺癌［3］、食管癌［4］和乳腺癌［5］等。

影響PDT效果的關(guān)鍵因素之一是光敏劑，能作為光敏劑的酞菁配合物以其高效低毒的優(yōu)點(diǎn)成為人們研究抗腫瘤藥物的焦點(diǎn)。目前已有幾種酞菁配合物進(jìn)入臨床試用，如俄羅斯的Photosense(一種磺化酞菁鋁光敏劑)，美國(guó)的Pc4(一種軸向帶有季胺基的硅酞菁)，瑞典的脂質(zhì)體包裹的酞菁鋅［6］。我國(guó)福州大學(xué)黃金陵和陳耐生兩位教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組成功研制了新型抗癌光敏劑“福大賽因”，這是一種雙取代酞菁化合物——二磺基二鄰苯二甲酸亞胺甲基酞菁鋅二鉀鹽，是中國(guó)第一個(gè)全化學(xué)合成的抗癌光敏劑。該藥物已獲得兩項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)，并開(kāi)始進(jìn)入臨床一期實(shí)驗(yàn)。

酞菁(圖1)是具有四氮雜四苯并卟啉結(jié)構(gòu)的化合物，它由4個(gè)異吲哚環(huán)組成，在酞菁分子結(jié)構(gòu)中，中心的氫原子可被金屬元素取代后形成金屬酞菁配合物。絕大多數(shù)無(wú)取代酞菁及其金屬配合物溶解性不好，不利于在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。通過(guò)在酞菁分子上引入取代基，可以改善其溶解性、穩(wěn)定性，聚集傾向和吸收特性等，從而調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和穿透癌細(xì)胞的能力以及腫瘤組織對(duì)藥物的攝取等。

圖1 酞菁分子的結(jié)構(gòu)

因此，在酞菁金屬配合物上引入適當(dāng)?shù)娜〈恢笔侨藗冎匾暤恼n題。取代基既可以取代周環(huán)上的氫(即周環(huán)取代)，也可以加到中心金屬的軸向上(即軸向配位)。根據(jù)取代基的種類(lèi)、數(shù)目、位置等不同情況，本文將目前研究較多的取代酞菁金屬配合物分別按以下幾種類(lèi)型逐一介紹。

1 對(duì)稱性取代

1.1 四取代

四取代是指在酞菁外周每個(gè)苯環(huán)上同時(shí)只有一個(gè)α氫(或同時(shí)只有一個(gè)β氫)被同一種基團(tuán)取代。迄今報(bào)道的四取代酞菁光敏劑的研究較多。Gao Ling-dong等［7］合成了一系列4，8，12，16-四(多氟烷氧基)金屬酞菁化合物，這些化合物在大多數(shù)有機(jī)溶劑中是可溶的，在Q帶670～695nm處和B帶302～360nm處有最大吸收，說(shuō)明適用于PDT治療。另外他們還報(bào)道了［8］以四-(三氟乙氧基)酞菁鋅(圖2)與乳化劑普郎尼克F68形成的復(fù)合物作為光敏劑，用骨髓瘤細(xì)胞做PDT離體試驗(yàn)。光照(＞610nm)24h后，細(xì)胞明顯被抑制，而光敏劑為100mg/mL時(shí)細(xì)胞即死亡，表明該化合物具有明顯的光動(dòng)力活性。可見(jiàn)通過(guò)引入多氟烷氧基來(lái)增加脂溶性，可提高光敏劑在癌組織中的選擇性。

圖2 四-(三氟乙氧基)酞菁鋅的結(jié)構(gòu)

周錦蘭等人［9］報(bào)道了在紅光區(qū)具有良好PDT抗癌活性的新型四酰胺基取代鋁酞菁光敏劑(圖3)，以4-硝基鄰苯二甲酸為原料，用苯酐尿素法合成了四氨基鋁酞菁(TAAlPc)、四乙酰胺基鋁酞菁(TAcAAlPc)、四丙酰胺基鋁酞菁(TPrAAlPc)和四丁酰胺基鋁酞菁(TBuAAlPc)。并測(cè)定了其在輸出波長(zhǎng)532nm下的光動(dòng)力抗癌活性，結(jié)果表明，劑量至40mg/kg時(shí)，抑瘤率依次為39.16%，42.81%，40.56%和51.82%。在此劑量下，四丁酰胺基鋁酞菁表現(xiàn)出較高的光動(dòng)力治療抗癌活性。

圖3 新型四酰胺基取代鋁酞菁化合物的結(jié)構(gòu)式

Clara Fabris和Marina Soncin等［10］研究了以1(4)，8(11)，15(18)，22(25)-四-［3-(N，N，N-三甲胺基)苯氧基酞菁鋅碘化物(RLP068)(圖4)為光敏劑的在體試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示:這種酞菁鋅衍生物具備作為PDT光敏劑的良好性質(zhì)，如高光敏活性、能快速滲透且局限在表皮層。RLP068的單線態(tài)氧的量子產(chǎn)率比未取代的鋅酞菁高1.3倍，且介導(dǎo)的光動(dòng)力治療不會(huì)導(dǎo)致皮膚功能上或形態(tài)學(xué)上不可逆的或持久的改變，副作用小，是一種很有應(yīng)用前景的PDT試劑。

圖4 RLP068的化學(xué)結(jié)構(gòu)

黃劍東等［11］將乙酰哌嗪苯氧基引入到酞菁鋅的周環(huán)，得到了α位四取代的酞菁鋅和β位四取代的酞菁鋅，即α(β)-四(4-(4-乙酰哌嗪)苯氧基))酞菁鋅(C80H72N16O8ZnPc)(圖5)。同時(shí)，制備了1-BSA，2-BSA，1-HAS，1-apoTf和1-FeTf等以非共價(jià)鍵結(jié)合的酞菁-蛋白質(zhì)復(fù)合物。離體光動(dòng)力活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示復(fù)合物的活性較高，對(duì)MCF-7乳腺癌細(xì)胞具有光動(dòng)力殺傷能力。說(shuō)明該類(lèi)型的復(fù)合物有望發(fā)展為靶向型的光敏劑，值得進(jìn)一步開(kāi)展研究。

圖5 α(β)-四(4-(4-乙酰哌嗪)苯氧基)酞菁鋅的結(jié)構(gòu)

Yslas E I等［12］研究了2，9，16，23-四(甲氧基)酞菁鋅作為光敏劑對(duì)人體喉癌細(xì)胞Hep-2的PDT效果。這種化合物能有效地滲透到培養(yǎng)的癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)并局部地集中在溶酶體，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在光照下，ZnPc(OCH3)4對(duì)Hep-2細(xì)胞有很敏感的光動(dòng)力效應(yīng)，而在暗處沒(méi)有細(xì)胞毒性，有望成為臨床上PDT的理想光敏劑。

李曉麗等［13］先合成了兩親性β-四(對(duì)羥甲基苯氧基)酞菁鋅(Ⅱ)，用蘇木精-伊紅染色法(HE染色法)和四唑鹽比色法(MTT法)研究了該化合物對(duì)Bel-7402人體肝癌細(xì)胞的抑制作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)質(zhì)量濃度為50mg/L時(shí)，抑癌率達(dá)67%，其IC50=30.1mg/L。同年他們又合成了［14］α-四(對(duì)羥甲基苯氧基)酞菁鋅(Ⅱ)(合成路線見(jiàn)圖6)，在光誘導(dǎo)條件下，采用四甲基偶氮唑藍(lán)比色法研究了此酞菁鋅配合物對(duì)Bel-7402細(xì)胞抑制作用，考察了質(zhì)量濃度對(duì)配合物的抑瘤效果的影響。質(zhì)量濃度為100mg/L時(shí)，抑癌率可達(dá)65.0%，IC50約為64.4mg/L?？梢?jiàn)，這兩種酞菁鋅是很有潛力的抗癌光敏劑。

圖6 α-四(對(duì)羥甲基苯氧基)酞菁鋅(Ⅱ)的合成

除了以上介紹的幾種四取代酞菁外，在表1列舉了近年來(lái)研究的一些具有光動(dòng)力活性的四取代酞菁。

表1 某些具有光動(dòng)力活性的四取代酞菁

1.2 八取代

八取代指在酞菁外周每個(gè)苯環(huán)上兩個(gè)α氫(或兩個(gè)β氫)同時(shí)被同一種基團(tuán)取代。Vittar N B等［25］研究了一種新型酞菁衍生物2，3，9，10，16，17，23，24-八((N，N-二甲氨基)乙硫基)鋅酞菁(圖7)的光動(dòng)力效應(yīng)，以它為光敏劑對(duì)人體乳腺癌細(xì)胞MCF-7C3和Balb/c(系)小鼠皮下植入腺癌細(xì)胞LM2作PDT實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明:該配合物具有光動(dòng)力活性并主要通過(guò)誘導(dǎo)壞死途徑殺傷癌細(xì)胞。

圖7 2，3，9，10，16，17，23，24-八((N，N-二甲氨基)乙硫基)酞菁鋅的結(jié)構(gòu)式

Machado A H等［26］研究了以八溴酞菁鋅ZnPcBr(8)為光敏劑對(duì)L929細(xì)胞的PDT效果。結(jié)果顯示:ZnPcBr(8)在濃度為1μmol/L時(shí)PDT效果最顯著，1h后抑癌率63%，12h后達(dá)99%，24h后達(dá)100%。試驗(yàn)同時(shí)證實(shí)ZnPcBr(8)介導(dǎo)的PDT在L929細(xì)胞中誘導(dǎo)線粒體依賴的細(xì)胞凋亡。

陳燕梅和黃劍東等［27］利用光譜法研究了2，3，9，10，16，17，23，24-八(3，5-二羧基苯氧基)酞菁鋅(圖8)與白蛋白BSA(或HSA)的相互作用，制備分離得到了該化合物與白蛋白BSA (或HAS)的組成比為1:1的復(fù)合物。在復(fù)合物中，該種酞菁鋅以單體形式存在，吸收波長(zhǎng)在685nm處，這對(duì)發(fā)揮光敏活性是很重要的。研究結(jié)果顯示該復(fù)合物有可能是具有靶向功能的光敏劑。

圖8 2，3，9，10，16，17，23，24-八(3，5-二羧基苯氧基)酞菁鋅的結(jié)構(gòu)

M.J.Cook等［28］合成了1，4，8，11，15，18，22，25-八(癸基)酞菁鋅(ZnODPc)和1，4，8，11，15，18，22，25-八(戊基)酞菁鋅(ZnOPPc)。Lars Kaestner等［29］用這兩種化合物作為PDT的光敏劑進(jìn)行體外試驗(yàn)，二者都具有良好的光敏活性，有望用于治療銀屑病。I.G.Meerovich［30］研究了八-4，5-癸硫基-3，6-氯酞菁的光敏活性，該化合物在730nm處有最大吸收。給藥5h后，用激光(波長(zhǎng)為732nm，功率密度為100～300mW/cm2)照射20～30分鐘，光敏劑對(duì)大多數(shù)動(dòng)物的Erlich癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率可達(dá)到100%。

1.3 周環(huán)全取代

周環(huán)全取代指酞菁周邊苯環(huán)上的16個(gè)H原子全部被取代。如Barbara A.Bench等［31］首次合成了全鹵代金屬酞菁［F64PcZn(acetone)2］(圖9)，并分析了其結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì)。X射線構(gòu)造顯示:這是一種非平面的雙凹形單晶體;在以鋅原子為中心的酞菁環(huán)上，氟取代基團(tuán)(C3F7)與酞菁環(huán)不在同一個(gè)平面，兩個(gè)丙酮分子是軸向配位。該配合物的 Q帶吸收是686nm，摩爾消光系數(shù)是1.73×105L·mol－1·cm－1，比之前報(bào)道的F16PcZn紅移23nm。三重激發(fā)態(tài)的壽命比F16PcZn長(zhǎng)，較少出現(xiàn)聚集狀態(tài)，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它的光漂白作用，具有較高的穩(wěn)定性。在小鼠的乳腺癌細(xì)胞EMT-6的體內(nèi)試驗(yàn)中，該化合物在劑量2.5μmol/kg時(shí)，抑癌率達(dá)到100%，說(shuō)明它是良好的光敏劑。

圖9 F64PcZn的結(jié)構(gòu)式(丙酮分子省略)

2 不對(duì)稱取代

在酞菁平面大環(huán)上，由于具有不同的取代基，或者有相同的取代基但取代位置不同，或是苯環(huán)上被取代的數(shù)目不同都會(huì)引起酞菁對(duì)稱性發(fā)生改變，形成不對(duì)稱酞菁。不對(duì)稱酞菁因其合成和分離較困難而報(bào)道和研究較少。但不對(duì)稱酞菁由于其結(jié)構(gòu)上的特殊性表現(xiàn)出許多獨(dú)特的優(yōu)越性能。如當(dāng)在酞菁的苯環(huán)上同時(shí)引入吸電子基團(tuán)和供電子基團(tuán)后，其三階非線性光學(xué)效應(yīng)更為優(yōu)越，產(chǎn)生二階非線性光學(xué)效應(yīng)等［32］，因此近幾年日益受重視。

Wesley M.Sharman等［33］合成了一系列3:1不對(duì)稱的十二氟取代酞菁鋅化合物，并以它作為光敏劑，用于PDT小鼠乳腺癌細(xì)胞EMT-6的體外實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證明它比之前報(bào)道的十六氟化鋅酞菁具有更高的光動(dòng)力活性。Alexander A.Chernonosov等［34］研究了金屬酞菁偶合寡核苷酸后修飾DNA的機(jī)制，提出金屬酞菁——寡核苷酸偶合物有望成為人工調(diào)節(jié)基因表達(dá)或治療癌癥的新型光敏劑。

陳錦燦等［35］制備了一種組成結(jié)構(gòu)單一、帶有五聚賴氨酸靶向基團(tuán)的新型兩親性酞菁光敏劑——五聚賴氨酸-2-羰基酞菁鋅(圖10)，研究了在光照下該化合物對(duì)3種腫瘤細(xì)胞(人源肝癌細(xì)胞Bel7402、人源胃癌細(xì)胞BGC823和人源白血病細(xì)胞K562)與一種正常細(xì)胞(人源胚肺成纖維細(xì)胞HELF)的殺滅活性。結(jié)果表明:該光敏劑不僅克服了酞菁鋅在水中溶解度低的問(wèn)題，且因所偶聯(lián)的五聚賴氨酸對(duì)腫瘤細(xì)胞有靶向作用，具有較高的殺滅腫瘤細(xì)胞活性，有望成為臨床使用的新型光動(dòng)力治療惡性腫瘤的藥物。酞菁類(lèi)光敏劑通過(guò)用氨基酸修飾使底物具有兩親性，從而改善化合物的溶解性和靶向性。

圖10 五聚賴氨酸-2-羰基酞菁鋅的結(jié)構(gòu)

另外，J.Y.Liu等［36］合成了3種新型的不對(duì)稱鋅酞菁(圖11)，并研究了它們的光物理性質(zhì)和體外光動(dòng)力活性。這些化合物作為光敏劑在對(duì)人腸腺癌細(xì)胞HT29和人肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞系的PDT試驗(yàn)中顯示了很高的光動(dòng)力活性，IC50均低于0.02μmol/L。

圖11 3種新型的不對(duì)稱酞菁鋅的結(jié)構(gòu)式

3 軸向配位

酞菁分子的中心金屬原子可以與一些配體形成軸向配合物，配體位于酞菁大環(huán)平面的上下兩側(cè)，分子從平面構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)榱Ⅲw構(gòu)型。這種結(jié)構(gòu)可增加分子間距，減弱分子的聚集傾向，增強(qiáng)光動(dòng)力效應(yīng)。

Barge J等［37］研究了一些新型的接有龐大軸取代基的硅酞菁(圖12):Chol-SiPc、Chol-OSiPc、EpGl-O-SiPc、Oct-O-SiPc，將這些化合物與ClAlPc和Hex-SiPc分別進(jìn)行體外試驗(yàn)，比較對(duì)黑色素瘤細(xì)胞的殺傷作用。結(jié)果顯示了Chol-O-SiPc的活性最高(LD50約(6～8)×10－9mol/L)。Chol-O-SiPc能迅速誘導(dǎo)線粒體依賴的細(xì)胞凋亡，因此有望成為有效的PDT光敏劑，用來(lái)治療一些皮膚病，如黑色素瘤或巨痣。

圖12 軸向取代新型硅酞菁配合物的結(jié)構(gòu)

張國(guó)才等［38］合成了一種軸向被尼泊金甲酯取代的酞菁硅(圖13)，即二(4-甲酯基苯氧基)酞菁硅，并通過(guò)IR，NMR，HPLC和元素分析等手段進(jìn)行了表征。它在含2%聚氧乙烯醚蓖麻油(Cremophor EL)，20%丙二醇的生理鹽水中，以單體形式存在，Q帶最大吸收位于683nm附近，熒光量子產(chǎn)率為0.34，熒光壽命為4.7ns。初步的離體光動(dòng)力活性測(cè)試表明，該配合物對(duì)B16黑色素瘤細(xì)胞具有光動(dòng)力滅活能力，半致死量LD50為1.2×10－4mol/L。

圖13 二(4-甲酯基苯氧基)酞菁硅的結(jié)構(gòu)

曹育紅等［39］在四磺酸鈦氧酞菁(TiOPcS4)的中心金屬原子Ti的軸向上引入天然配體蘇木精，合成軸向取代酞菁配合物蘇木精-四磺酸鈦氧酞菁(TiOPcS4-hematoxylin)(圖14)。天然軸向配體引入到TiOPcS4，降低了分子的對(duì)稱性，并使配合物的吸收長(zhǎng)移，提高了產(chǎn)物的穩(wěn)定性，在水溶液中不易聚集，有助于提高光動(dòng)力治療活性。該化合物有望成為治療老年黃斑變性(AMD)的一種有效光敏劑。

圖14 蘇木精-四磺酸鈦氧酞菁的合成

Leung SCH課題組合成了許多新型酞菁衍生物，如BAM-SiPc(bisamino silicon(Ⅳ)phthalocyanine)(圖15)。后來(lái)還報(bào)道了［40］對(duì) BAM-SiPc的光動(dòng)力活性的研究。體內(nèi)試驗(yàn)顯示BAM-SiPc對(duì)裸鼠中的肝癌細(xì)胞HePG2和腸腺癌細(xì)胞HT29有顯著抑制，而且沒(méi)有明顯的肝臟和心臟毒性等副作用。

圖15 BAM-SiPc的結(jié)構(gòu)

4 總結(jié)和展望

隨著光動(dòng)力療法的臨床運(yùn)用和發(fā)展，酞菁類(lèi)光敏劑的研究也越來(lái)越廣泛和深入。人們通過(guò)在分子不同位置引入各種取代基或偶合生物分子等手段來(lái)改善酞菁的抗癌活性。然而這個(gè)領(lǐng)域還處于初步研究階段，還有很多問(wèn)題有待解決。如酞菁結(jié)構(gòu)與PDT效能的關(guān)系，環(huán)取代基和軸向配體的空間位阻影響，親水性和親脂性應(yīng)為何種比例才達(dá)到最佳靶向選擇，光敏劑在體內(nèi)如何轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄等。這些問(wèn)題的解決將對(duì)酞菁類(lèi)光敏劑的合成和應(yīng)用具有重要意義。相信隨著醫(yī)療水平的發(fā)展和科學(xué)研究的進(jìn)步，PDT將越來(lái)越成熟地被發(fā)展和應(yīng)用于臨床，為病人延長(zhǎng)壽命和提高生活質(zhì)量帶來(lái)福音。

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