阿德福韋酯治療老年慢性乙肝患者的安全性及療效

吉英杰,張文瑾,范振平,羅生強(qiáng),蔡少平,高 峰,張海燕

隨著乙肝疫苗接種的普及,乙型肝炎的新發(fā)病率呈逐年下降趨勢(shì),HBV感染者中老年人的比例逐年上升。同時(shí),社會(huì)人口老齡化顯現(xiàn),老年肝炎的人數(shù)也逐漸增多。據(jù)報(bào)道,在65歲以上老年肝炎中,81.48%為病毒性肝炎,其中乙型肝炎又占到了58.36%[1]。而隨著人民生活水平的不斷提高,老年慢性乙肝患者對(duì)生活質(zhì)量、期望壽命、治療要求都在不斷提高。由于往往合并較多伴隨疾病,老年患者使用干擾素難度大,所以更多患者選擇核苷(酸)類似物抗病毒治療,而其中阿德福韋酯占據(jù)了相當(dāng)大的比例。本文擬就阿德福韋酯治療65歲以上老年乙肝患者的療效和安全性進(jìn)行觀察。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2006年10月至2009年10月在解放軍第302醫(yī)院門診和住院治療的慢性乙肝患者90例(包括肝炎及肝硬化患者)。入選標(biāo)準(zhǔn):明確診斷為慢性乙肝或乙肝肝硬化,服用阿德福韋酯超過(guò)1年,隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):合并或重疊其他病毒感染,因治療依從性差而中途換藥者。最終選取老年組 30(男 27,女 3)例,年齡 65～86歲,平均(70.63±5.73)歲,HBeAg陽(yáng)性4例,陰性26例,HBV DNA定量(3.28～8.94)lg IU/ml,平均(5.88±1.34)lg IU/ml;非老年組 60(男58,女2)例,年齡18～ 64歲,平均(49.15±9.01)歲,HBeAg陽(yáng)性15例,陰性 45例,HBV DNA定量(2.87～8.81)lg IU/ml,平均(6.08 ±1.43)lg IU/ml,兩組一般資料及治療前各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)除年齡外差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 所有患者均常規(guī)給予阿德福韋酯10mg/d,口服。分別于用藥前,用藥后第 4、8、12、24、36、48周觀察以下指標(biāo):(1)血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板;(2)白蛋白、膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽堿酯酶;(3)肌酐、尿素氮;(4)空腹血糖;(5)總膽固醇,總甘油三酯;(6)HBsAg、HBeAg、HBeAb定量值 、HBV DNA 定量;(8)甲胎蛋白;(9)伴隨疾病情況;(10)各種相關(guān)不良反應(yīng)。

1.3 標(biāo)本檢測(cè) 所有標(biāo)本均由我院臨床檢驗(yàn)中心檢驗(yàn),HBV DNA定量檢測(cè)采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè),最低檢測(cè)值為100 IU/L,乙肝抗原抗體五項(xiàng)指標(biāo)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè),血常規(guī)及各項(xiàng)生化指標(biāo)使用全血細(xì)胞分析儀和全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有資料收集匯總后采用醫(yī)學(xué)專業(yè)統(tǒng)計(jì)軟件Stata7.0 for Windows平臺(tái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),其中對(duì)計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn),使用±s表示,正態(tài)分布的組間比較用t檢驗(yàn),非正態(tài)分布的組間比較使用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較

2.1.1 肝功能恢復(fù)情況 老年組治療前肝功能異常者17例,肝功能恢復(fù)正常的時(shí)間為20～280 d,平均(78±73)d;非老年組治療前肝功能異常者35例,恢復(fù)正常時(shí)間為12～256d,平均(69±53)d,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=0.092,P=0.93)。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),兩組患者的肝功能恢復(fù)正常率均逐漸升高,至 48周時(shí)分別達(dá)到 76.5%和80.0%(表1)。

2.1.2 HBV DNA檢測(cè) 兩組在治療4周時(shí)即有45.0%(14/30),46.7%(27/60)的患者出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答,HBV DNA平均下降1.98到2.34個(gè)對(duì)數(shù)級(jí),兩組HBV DNA下降速度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2,表 3)。老年組 HBV DNA 在 4、8、12、24、36、48 周時(shí)分別有 2、7、15、22、25、25 例轉(zhuǎn)為陰性(HBV DNA ＜100 IU/ml為陰轉(zhuǎn))。非老年組分別有 2、7、27、36、41、44轉(zhuǎn)為陰性,兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。老年組48周內(nèi)HBV DNA陰轉(zhuǎn)的25例DNA陰轉(zhuǎn)時(shí)間為21～310 d,平均(124±75)d,非老年組的 44例為43～308 d,平均(145±76)d,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=1.344,P=0.18)。治療48周時(shí)兩組均有部分病例未完全應(yīng)答,老年組有5例,其中1例DNA陰轉(zhuǎn)后再次轉(zhuǎn)陽(yáng),非老年組有16例,其中3例DNA陰轉(zhuǎn)后再次轉(zhuǎn)陽(yáng),有3例始終無(wú)應(yīng)答(HBV DNA下降小于1 lg IU/ml)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.43)。

表1 老年組與非老年組肝功恢復(fù)情況比較〔%(n)〕

表2 老年組與非老年組病毒學(xué)應(yīng)答情況的比較〔%(n)〕

表3 老年組與非老年組DNA下降量的比較(lg IU/ml,±s)

表3 老年組與非老年組DNA下降量的比較(lg IU/ml,±s)

組別 n 4周 8周 12周 24周 36周 48周老年組 30 2.0±0.8 2.9±1.2 3.5±1.3 3.5±1.3 3.6±1.2 3.6±1.4非老年組 60 2.3±1.2 3.0±1.2 3.3±1.3 3.4±1.4 3.7±1.5 3.5±1.6

2.1.3 e系統(tǒng)轉(zhuǎn)化情況 24周時(shí)老年組中 4例HBeAg陽(yáng)性者有1例 HBeAg陰轉(zhuǎn),非老年組 15例中有4例HBeAg陰轉(zhuǎn),48周時(shí)兩組HBeAg陰轉(zhuǎn)者分別增加至2例和8例,兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.95和0.91)。48周時(shí)出現(xiàn)e系統(tǒng)轉(zhuǎn)換者兩組分別為0例和2例,差異無(wú)顯著性(P=0.44)。

2.2 安全性比較 治療前老年組和非老年組的血肌酐分別為 81～ 106 μ mol/L 和62～104 μ mol/L,治療48周時(shí)兩組分別為 59～112 μ mol/L和68～126 μ mol/L,治療過(guò)程中各時(shí)間點(diǎn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。兩組治療前與治療48周后比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P值分別為0.72和0.26。

兩組患者在治療48周期間均未發(fā)現(xiàn)血清肌酐水平較基線值上升≥44 μ mol/L者。治療48周后老年組未出現(xiàn)血清肌酐水平高于正常值高限(男性115 μ mol/L,女性 97 μ mol/L)者 ,非老年組出現(xiàn) 2例,其中1例男性治療前肌酐水平為110 μ mol/L,治療24周時(shí)最高升高至127 μ mol/L,繼續(xù)使用至48周時(shí)為120 μ mol/L,化驗(yàn)?zāi)虺Ｒ?guī)均正常,計(jì)算肌酐清除率大于50 ml/min,繼續(xù)使用;另外1例治療前肌酐為104 μ mol/L,使用阿德福韋酯后呈緩慢持續(xù)升高趨勢(shì),12、24、36、48 分別為 107、111、125、126 μ mol/L,48周時(shí)停用阿德福韋酯,更換為恩替卡韋(entecavir)。

整個(gè)治療過(guò)程中兩組患者均未觀察到血糖、血脂、甲胎蛋白、血常規(guī)等指標(biāo)的明顯異常情況,也未出現(xiàn)其他明顯的不良反應(yīng),有伴隨疾病的患者在治療過(guò)程中未見(jiàn)伴隨疾病明顯加重的情況。

3 討 論

老年人的肝臟隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生退行性變,導(dǎo)致再生能力、儲(chǔ)備能力、解毒能力、蛋白合成能力以及肝糖原、維生素、藥物等的代謝功能都有所降低。因此,老年慢性乙型肝炎有幾個(gè)特點(diǎn):(1)黃疸發(fā)生率高,程度較深,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng);(2)肝炎癥狀較重,重型肝炎發(fā)病率高;合并其他臟器細(xì)菌感染多[2,3];(3)肝細(xì)胞癌的發(fā)生率高[4-6]。這就使得老年乙肝患者的抗病毒需求更為迫切[7]。

阿德福韋酯是阿德福韋的前體,在體內(nèi)水解為阿德福韋,在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋一磷酸鹽。阿德福韋一磷酸鹽一方面與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng),另一方面整合到病毒DNA后導(dǎo)致DNA鏈延長(zhǎng)終止,而最終抑制乙肝病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA的復(fù)制。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示,阿德福韋酯10mg治療48周的組織學(xué)應(yīng)答率在53%～64%,ALT復(fù)常率在48%～72%,HBV DNA平均下降3.5個(gè)對(duì)數(shù),有51%左右的患者HBV DNA陰轉(zhuǎn),甚至有12%的患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[8,9]。阿德福韋酯治療HBV相關(guān)肝病的療效已經(jīng)得到證實(shí)和肯定,并且被各指南廣泛推薦使用。但在65歲以上老年患者中的療效及安全性方面,目前國(guó)內(nèi)尚缺乏較系統(tǒng)的研究。國(guó)外曾有關(guān)于拉米夫定在老年患者中應(yīng)用的有效性及YMDD發(fā)生率的研究[10]。針對(duì)以上現(xiàn)狀,我們對(duì)65歲以上老年患者進(jìn)行了觀察,通過(guò)研究我們發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯應(yīng)用于老年HBV感染者可以顯著改善肝功能、降低 HBV DNA,并且使部分患者HBeAg陰轉(zhuǎn),同時(shí)不良反應(yīng)相對(duì)于非老年患者并未增加。

病毒抑制方面,本研究發(fā)現(xiàn)65歲以上老年人使用阿德福韋酯后HBV DNA得到了顯著抑制,使用48周后全部出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答,并且83.3%(25/30)的患者HBV DNA達(dá)到了檢測(cè)限(100 IU/ml)以下;從HBV DNA下降的速度和陰轉(zhuǎn)的時(shí)間來(lái)看,老年組和非老年組比較也沒(méi)有明顯差異。本研究中觀察到的DNA陰轉(zhuǎn)率較其他文獻(xiàn)[11,12]稍高,可能與病例選擇及患者依從性較好、e抗原陰性者較多,治療前 HBV DNA水平相對(duì)較低等多種因素有關(guān)。乙肝病毒得到有效抑制后的直接表現(xiàn)也是主要目的之一就是肝臟炎癥得到緩解,從而肝功能好轉(zhuǎn),本研究中由于兩組患者中均有部分肝硬化患者在肝功相對(duì)較為正常(轉(zhuǎn)氨酶小于80U/L)時(shí)即開(kāi)始抗病毒治療,故老年組治療前肝功能異常者17例,非老年組治療前肝功能異常者35例,我們就這些病例治療后肝功能的恢復(fù)情況進(jìn)行了比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年組在治療48周時(shí)絕大多數(shù)(13例)肝功能恢復(fù)正常,肝功能復(fù)常率達(dá)到了76%(13/17),與非老年組的80%(28/35)水平相當(dāng)。而且從各時(shí)間點(diǎn)的復(fù)常率和肝功能恢復(fù)的平均時(shí)間來(lái)看,使用阿德福韋酯后老年乙肝患者的肝功能復(fù)常速度與非老年患者也無(wú)明顯差異,達(dá)到了減少炎癥發(fā)作的目的。

表4 老年組與非老年組肌酐情況的比較(μ mol/L,±s)

表4 老年組與非老年組肌酐情況的比較(μ mol/L,±s)

組別 n 治療前 4周 8周 12周 24周 36周 48周老年組 30 90±8 86±12 87±13 88±13 85±16 91±13 89±14非老年組 60 84±10 82±13 87±12 86±10 89±12 88±14 87±12

治療中追求有效性的前提是安全性,阿德福韋酯在較大劑量時(shí)有一定腎毒性,但每日10 mg/d劑量對(duì)腎功能影響較小[13],每日10 mg/d,治療48～96周,約有2%～3%患者血清肌酐較基線值上升＞44.2 μ mol/L[14]。既往的多項(xiàng)研究也都證實(shí)了阿德福韋酯在兒童和成年人中應(yīng)用的安全性[15,16],本研究中治療前老年組總體肌酐水平較非老年組稍高,考慮與老年患者臟器功能整體較弱有關(guān),但是在治療48周期間未發(fā)現(xiàn)肌酐明顯異常者。而非老年組有兩例由于治療前肌酐水平即處于正常值高限,治療后略有上升超出正常范圍,但總體較為穩(wěn)定。因此應(yīng)用阿德福韋酯抗病毒應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能,出現(xiàn)異常要密切觀察,必要時(shí)及時(shí)調(diào)整治療。本研究除觀察到老年患者使用阿德福韋酯對(duì)腎功能無(wú)明顯影響外,在糖代謝、脂代謝、伴隨疾病等其他方面也未見(jiàn)明確不良事件發(fā)生,耐受性良好。

通過(guò)研究我們認(rèn)為,老年HBV感染者應(yīng)用阿德福韋酯與非老年人同樣安全有效。下一步我們將進(jìn)一步前瞻性地研究老年患者使用其他核苷(酸)類似物抗病毒治療的安全性和有效性,以及抗病毒治療前后機(jī)體的免疫水平。

[1]范振平,吉英杰,蔡少平,等.2073例老年肝病病因和預(yù)后特點(diǎn)分析[J].傳染病信息,2008,21(2):106-108.

[2]Schmucker DL.Age-related changes in liver structure and function:implications for disease[J]?Exp Gerontol,2005,40(8-9):650-659.

[3]張文瑾,范振平,張海燕,等.重型戊型肝炎的早期預(yù)測(cè)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2006,86(30):2143-2145.

[4]Fattovich G,Stroffolini T,Zagni I,et al.Hepatocellular carcinoma in cirrhosis:incidence and risk factors[J].Gastroenterology,2004,127(5 Suppl 1):S35-S50.

[5]Beasley RP.Hepatitis B virus.The major etiology of hepatocellular carcinoma[J].Cancer,1988,61(10):1942-1956.

[6]Davila JA,Morgan RO,Shaib Y,et al.Hepatitis C infection and the increasing incidence of hepatocellular carcinoma:a population-based study[J].Gastroenterology,2004,127(5):1372-1380.

[7]Floreani A.Liver diseases in the elderly:an update[J].Dig Dis,2007,25(2):138-143.

[8]M arcellin P,Chang TT,Lim SG,etal.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2003,348(9):808-816.

[9]Hadziyannis SJ,Tassopoulos NC,Heathcote EJ,et al.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2003,348(9):800-807.

[10]Kawaoka T,Suzuki F,Akuta N,et al.Efficacy of lamivudine therapy in elderly patients with chronic hepatitis B infection[J].J Gastroenterol,2007,42(5):395-401.

[11]劉 銳,高衛(wèi)真,徐道振,等.阿德福韋酯片治療慢性乙型肝炎的臨床研究[J].天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,14(1):38-40.

[12]趙文莉,辛?xí)约t,胡勤明,等.阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎的療效觀察[J].實(shí)用肝臟病雜志,2009,12(2):106-107.

[13]Sun DQ,Wang HS,Ni MY,et al.Pharmacokinetics,safety and tolerance of single-and multiple-dose adefovir dipivoxilin healthy Chinese subjects[J].Br J Clin Pharmacol,2007,63(1):15-23.

[14]Izzedine H,Hulot JS,Launay-Vacher V,et al.Renal safety of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B:two double-blind,randomized,placebo-controlled studies[J].Kidney Int,2004,66(6):1153-1158.

[15]Marcellin P,Chang TT,Lim SG,et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology,2008,48(3):750-758.

[16]Sokal EM,Kelly D,Wirth S,etal.The pharmacokinetics and safety of adefovir dipivoxil in children and adolescents with chronic hepatitis B virus infection[J].J Clin Pharmacol,2008,48(4):512-517.