局部晚期鼻咽癌同期放化療及輔助化療的臨床研究

付杰 胡超蘇

1.上海復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院，復旦大學腫瘤學系放療科；2.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院, 上海市第六人民醫(yī)院放療科

局部晚期鼻咽癌同期放化療及輔助化療的臨床研究

付杰1，2胡超蘇1

1.上海復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院，復旦大學腫瘤學系放療科；2.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院, 上海市第六人民醫(yī)院放療科

背景與目的：NCCN指南推薦晚期鼻咽癌應予以同期放化療聯(lián)合輔助化療，本研究旨在評估改良同期放化療及輔助化療對局部晚期鼻咽癌患者的療效、急性不良反應及其依從性情況。方法：2003年11月—2005年4月間，共收集67例Ⅲ、Ⅳ期局部晚期鼻咽癌患者進入同期放化療加輔助化療的治療研究，放療采用常規(guī)分割每周5次，總劑量（70～74）Gy/（35～37）次。在放療期間第1、5周應用2個周期同期化療（DDP 25 mg/m2·d-1，第1～3天和5-FU 300 mg/m2·d-1，第1～3天），在治療的第10、13和16周繼續(xù)3個周期輔助化療（DDP 25 mg/m2·d-1，第1～3天和5-FU 450 mg/m2·d-1，第1～3天）。結果：67例患者中位隨訪時間20個月（11～27個月）。2年總生存率和無瘤生存率分別為91.75% 和 81.56%，Ⅲ、Ⅳ期患者2年總生存率、無瘤生存率相比差異無統(tǒng)計學意義（96%∶87.65%，P=0.334；92.16%∶69.35%，P=0.2358）。全部患者完成放療，完成5個周期的化療患者47例（70.1%），同期化療中完成2個周期的化療患者56例（83.6%），輔助化療完成3個周期的化療患者48例（71.6%）。同期放化療期間Ⅲ度以上急性不良反應分別為：白細胞減少15例（21.4%），惡心嘔吐2例（3.0%），黏膜炎癥56例（83.6%），皮膚反應10例（15.0%）。輔助放化療期間Ⅲ度以上急性不良反應分別為：白細胞減少13例（19.4%），貧血1例（1.5%）。結論：初步結果表明對于Ⅲ、Ⅳ期局部晚期鼻咽癌患者而言，該同期放化療和輔助化療方案依從性高，不良反應相對較低，早期療效較好。長期療效將進一步隨訪更新。

鼻咽癌； 化學療法； 放射療法

遠處轉移和局部復發(fā)是局部晚期鼻咽癌治療失敗的主要原因，患者的5年生存率只有15%～45%［1-2］。在我國鼻咽癌多為低分化鱗狀細胞癌，對化療較敏感，理論上化療有可能殺滅體內微小轉移病灶，同時化療藥物對放療還有增加敏感性的作用，放療聯(lián)合化療有可能提高鼻咽癌的療效。目前對局部晚期鼻咽癌NCCN指南推薦同期放化療聯(lián)合輔助化療。本研究通過對67例局部晚期鼻咽癌同期放化療臨床研究，探討局部晚期鼻咽癌患者對改良的治療方案耐受性和早期療效，為局部晚期鼻咽癌新治療方案的Ⅲ期臨床試驗設計提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 收集2003年11月—2005年4月就診于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院共有67例鼻咽癌患者的臨床資料。其中男性48例，女性19例；年齡28～73歲，平均年齡46.6歲?；颊叻制诎碅JCC 2002標準，其中T1期8例，T2期12例，T3期22例，T4期25例；N0期8例，N1期23例，N2期28例，N3期8例。病理分期Ⅲ期34例，Ⅳ期33例。

1.2 方法

1.2.1 放射治療 對患者采取仰臥位下熱塑料面罩固定，常規(guī)或CT模擬定位，采用同中心常規(guī)分割照射技術，每日分割劑量為2 Gy/次，每周5次。根據(jù)臨床檢查和CT/MRI確定靶區(qū)及照射范圍，設計照射野。鼻咽原發(fā)灶采用60Co γ線（Theratron 780-C照射儀，購自加拿大AECL公司）或6MV直線加速器（型號：2 300 C/D，購自美國Varian公司）X線。頸部淋巴結區(qū)域照射采用60Co或6 MV X線+深部X線治療機（180 Kv，HVL 0.95 mm Cu）或9～12 Mev電子線。鼻咽部劑量計算參考點為等中心點，頸部及雙鎖骨上區(qū)域劑量計算參考點為皮下3 cm處。脊髓受量≤45 Gy。鼻咽部原發(fā)灶36 Gy后縮野避開脊髓和腦干，全療程總劑量為70～74 GY/35～37次，7～7.5周完成。對各種原因導致患者放射治療中斷，療程延長≥5 d者則給予增加1 d的治療劑量。頸部淋巴結轉移時，給予根治劑量（65～70 Gy）照射。無淋巴結轉移者照射量為50～55 Gy。

1.2.1 化療 采用同期化療（DDP 25 mg/m2·d-1，第1～3天和5-FU 300 mg/m2·d-1，第1～3天；每28 d為1個周期，共2個周期）及輔助化療（DDP 25 mg/m2·d-1，第1～3天和5-FU 450 mg/m2·d-1，第1～3天；每21 d為1個周期，共3個周期），化療前常規(guī)應用止吐藥（5-HT抑制劑、胃復安和皮質激素等）。采用CTCAE3.0標準評定治療不良反應。

1.3 統(tǒng)計處理 統(tǒng)計采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件。用Kaplan-Meier法計算全組患者的生存率和無瘤生存率，Ⅲ、Ⅳ期患者2年總生存率、無病生存率比較采用Log-Rank檢驗。

2 結 果

2.1 放化療實施情況 全部患者接受設計放療劑量。其中58例（86.6%）無中斷。9例患者放療中斷在1周之內。1例患者放療結束后6個月頸部復發(fā)接受手術治療。2例患者加用后裝放療。其中完成了2～5個周期的化療患者分別為2例（3%）、4例（6%）、7例（10.4%）和47例（70.1%）。同期化療中完成2個周期化療的患者56例（83.6%），其中30例（44.8%）患者按時完成2個周期同期化療，20例（29.9%）患者延期1周以內，6例（9%）患者延期1周以上；輔助化療完成3個周期化療的患者48例（71.6%），其中39例（58.2%）患者按時完成3個周期化療，8例（11.9%）患者延期1周以內，1例（1.5%）患者延期1周以上；43例（64.2%）患者按時完成2個周期化療，11例（16.4%）患者延期1周以內，3例（4.5%）患者延期1周以上；43例（64.2%）患者按時完成化療1個周期，13例（19.4%）患者延期1周以內，2例（3.0%）患者延期1周以上；提示本組患者按治療計劃實施情況明顯優(yōu)于文獻報告［11］，患者有較好的依從性。患者同期放化療期間體重下降為4.17（3.26～5.07）kg。同期放化療期間53例（79.1%）患者需要補液支持治療，輔助化療期間28例（41.8%）患者需要補液支持治療的。

2.2 不良反應 同期放化療期間Ⅲ度及以上急性不良反應分別為：白細胞減少15例（21.4%）；惡心嘔吐2例（3.0%）；黏膜炎癥56例（83.6%）；皮膚反應10例（15.0%）。輔助放化療期間Ⅲ度及以上急性不良反應分別為：白細胞減少13例（19.4%）；貧血1例（1.5%）（表1）。

2.3 生存分析 所有生存患者均隨訪到2006年3月，共隨訪11～27個月，中位隨訪時間20個月，2年總生存率、無病生存率分別為91.75%和81.56%。死亡4例，遠處轉移3例。Ⅲ、Ⅳ期患者2年總生存率相比，差異無統(tǒng)計學意義（96%∶87.65%，P=0.334），無病生存率（92.16%∶69.35%，P=0.2358），見圖1～4。

表 1 治療相關急性不良反應Tab. 1 Acute toxicity events related to the treatment n(%)

3 討 論

Meta分析［3-4］顯示同期放化療可以提高10%～20%局部晚期鼻咽癌患者5年生存益處。0099試驗首次證實與單純放療相比，同期化療加輔助化療3年總生存率提高了31%［5］，但該研究中55%患者為高分化鱗癌，且僅有55%患者完成了預定輔助化療，與我國鼻咽癌現(xiàn)狀不同（90%以上病例為低分化鱗癌）。一些試驗探索了0099試驗方案對亞洲患者療效與不良反應。Lee等［6］報道同期放化療組與單純放療組3年無病生存率分別為72%∶62%（P=0.027），主要是改善了局部控制（92%∶82%，P=0.005）；52%患者完成預定同期化療和76%的患者完成預定輔助化療。急性及晚期不良反應同期化療組均明顯高于單純放療組（84%∶53%，P<0.01；28%∶13%，P=0.024）。盡管明顯增加了放射治療的不良反應，但該作者認為局部晚期鼻咽癌亞洲患者可耐受0099試驗化療方案并提高了局部控制率，沒有提高早期生存率。該方案新加坡研究顯示［7］，54%患者（31/57）接受了預期的治療，11%患者治療中斷，同時2例出現(xiàn)治療相關死亡。筆者卻認為亞洲患者可耐受該方案。該方案香港研究報告［8］顯示75.7%患者（74例）完成了同期化療，47.3%完成輔助化療。Ⅲ級及以上急性不良反應分別為造血系統(tǒng)25例（33.8%），黏膜反應19例（25.7%），皮膚6例（8.1%），5年累計晚期損傷發(fā)生率為44.3%。為了改善患者依從性，降低不良反應和方便治療，Cheng等［9］報道了亞洲患者改良方案的療效，放療同期DDP（60 mg/m2）和5-FU（600 mg/m2）化療2個周期；放療后行2個周期的DDP（100 mg/m2）和5-FU（1 000 mg/m2）聯(lián)合化療。107例患者（Ⅲ～Ⅳ期者占70.0%）的5年生存率、無瘤生存率和局部區(qū)域控制率分別為84.1%、74.4%和89.7%。98%患者完成了4個周期化療。73.0%患者發(fā)生了Ⅲ級及以上急性黏膜不良反應，23.0%患者需要放置胃管。15.0%患者發(fā)生了Ⅲ級以上嘔吐，1%患者發(fā)生了Ⅲ級及以上的白細胞減少。Lin等［10］報道了284例Ⅲ、Ⅳ期亞洲患者改良化療方案的療效，2個周期同期化療（DDP 20 mg/m2·d-1，第1～3天；5-FU 400 mg/m2·d-1，第1～3天）。5年生存率、無進展生存率提高了18.1%。Ⅲ級及以上急性黏膜不良反應為45.4%，Ⅲ級及以上白細胞減少為4.3%，筆者認為同期化療適用于低?；颊?，對高?；颊呷圆蛔?，因此有理由對高?；颊卟捎幂o助化療。Chan等［11-12］研究了每周小劑量DDP（40 mg/m2）同期化療和放療治療Ⅱ、Ⅲ期鼻咽癌的療效。2年無進展生存率提高了7.0%，主要是改善了T3、T4期患者的療效。更新報道顯示中位隨訪5.5年，總生存率提高了13.0%（P=0.04），無進展生存提高了10.0%（P=0.059），主要是T3和T4期患者療效獲得改善。

上述臨床試驗顯示同期放化療在改善治療效果的同時，都不可避免地增加了急性不良反應，特別是黏膜和血液的不良反應?；仡櫺苑治鲲@示我國鼻咽癌患者與外國患者的臨床表現(xiàn)和預后存在差異，提示兩者之間的內在生物學行為不同［13］。盡管文獻報告提示亞洲患者可以耐受0099試驗方案，但均都不同程度增加了治療的不良反應，且有治療相關的死亡發(fā)生，因此該方案對于我國的患者情況可能不一定適用。為了提高患者的治療效果同時降低不良反應，本研究采用改良化療方案，期望降低急性不良反應，同時提高療效，結果顯示中位隨訪時間20個月，所有患者均接受放療劑量。本研究中的治療實施情況明顯優(yōu)于文獻報道［5］，患者有較好的依從性。本研究結果顯示在血液、胃腸道、黏膜及肝腎功能等方面的不良反應方面較文獻報道均較輕。與0099試驗相比，本研究中的患者的耐受性明顯改善，文獻報告在亞洲患者中應用0099試驗方案需要放置鼻胃管的占48.0%［14］，而本研究中僅應用補液支持治療就可以使患者耐受。

本研究的初步結果顯示2年總生存率和無瘤生存率分別為91.75%和81.56%，其中死亡4例，轉移3例。Ⅲ、Ⅳ期患者2年總生存率 96%∶87.65%（P=0.334），和無病生存率92.16%∶69.35%（P=0.2358）。Ⅳ期患者療效與上述文獻報告相比略低，主要原因可能是研究樣本量較小的情況下出現(xiàn)了4例患者死亡，其中1例是Ⅲ期（N2）另外的3例是Ⅳ期（N3）。提示本研究對于N分類較晚的患者在治療前采用新的影像學檢查例如CT+MRI、PET來評價可能會更為全面，同時采取一些新的化療藥物及其治療手段如靶向治療（C225）等可能提高其療效。目前的結果為早期臨床療效報告，長期療效將進一步隨訪更新。

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Concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma

FU Jie,HU Chao-su(Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Fudan University Shanghai 200032, China)

HU Chao-su E-mail：hucsu62@yahoo.com

Background and purpose：Concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy have been administrated to locally advance nasopharyngeal carcinoma according to the NCCN guidelines. This study specifically evaluated the efficacy, toxicity and compliance of modified concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC).Methods：From Nov. 2003 to Apr.2005, 67 patients with stage Ⅲ and Ⅳ locally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC) were enrolled in this study. A total dosage of radiation, 70-74 Gy, was given in 35-37 fractions in 5 fractions per week. Two cycles of chemotherapy,consisting of cisplatin 25 mg/m2?d-1and 5-f l uorouracil 300 mg/m2?d-1were delivered simultaneously with radiotherapy on the day 1-3 during week 1 and 5. Three cycles of adjuvant chemotherapy, consisting of cisplatin 25 mg/m2?d-1and fl uorouracil 450 mg/m2?d-1, were also given, starting on day 1-3 during week 10, 13 and 16.Results：The median follow-up was 20 months (ranged from 11 to 27 months). The 2-year overall survival rate and the 2-year diseasefree survival rate were 91.75% and 81.56% respectively. The 2-year overall survival rate was 96% for stage Ⅲ and 87.65% for stage Ⅳ(P=0.334). The 2-year disease-free survival rate was 92.16% for stage Ⅲ and 69.35% for stage Ⅳrespectively (P=0.2358). The compliance rates were 100% for radiotherapy, 47 cases (70.1%) for all chemotherapy,56 cases (83.6%) for concurrent chemotherapy and 48 cases (71.6%) for adjuvant chemotherapy. The main gradeⅢ/Ⅳ acute toxicity events during concurrent chemoradiotherapy were neutropenia in 15 patients (21.4%), vomitting and nausea in 2 patients (3%), mucositis in 56 patients (83.6%), and grade Ⅲ skin reaction in 10(15%), respectively.The main grade Ⅲ/Ⅳ acute toxicity events during adjuvant chemotherapy were neutropenia in 13 patients (19.4%),grade 3 anemia in 2 patients (1.5%) respectively.Conclusion：The primary result showed a good compliance, lower incidences of toxicity and improved early outcome of treatments for the patients with stage Ⅲ and stage Ⅳ (M0) NPC.The ultimate therapeutic ratio will be updated according to longer follow-ups.

nasopharyngeal carcinoma; chemotherapy; radiotherapy

R739.63；R730.53；R730.55

A

1007-3639(2010)05-0369-06

胡超蘇 E-mail:hucsu62@yahoo.com

2010-02-25

2010-04-02）