β-catenin的研究進(jìn)展

何 歡(綜述),彭維杰(審校)

(南昌大學(xué)a.撫州醫(yī)學(xué)分院藥理教研室,江西 撫州 344000;b.藥學(xué)系藥理教研室,南昌 330006)

β-鏈蛋白(β-catenin)最早作為一種黏附因子被發(fā)現(xiàn),后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)β-catenin還是一種多功能的蛋白質(zhì)。β-catenin主要位于細(xì)胞膜,而在胞漿中游離量較少。β-catenin的功能主要為介導(dǎo)細(xì)胞間黏附和參與基因的表達(dá)。β-catenin作為一種多功能的蛋白質(zhì),廣泛存在于各種類(lèi)型的細(xì)胞,如內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞中,在參與這些細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等方面發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用。近年來(lái),人們對(duì)β-catenin的認(rèn)識(shí)不斷加深,本文將其在神經(jīng)系統(tǒng)、骨組織、腫瘤等方面的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 β-catenin

1.1 β-catenin的來(lái)源及其結(jié)構(gòu)

1980年,β-catenin作為一種黏附分子被德國(guó)細(xì)胞生物學(xué)家Walt Birchmeier首先發(fā)現(xiàn)。1991年,McCrea P.D.等[1]從非洲瓜蟾的上皮細(xì)胞系中,又發(fā)現(xiàn)β-catenin是果蠅Armadillo(arm)蛋白的同源物。catenin作為Armadillo蛋白家族成員,分為α、β、γ3個(gè)亞型。其中β-catenin是由 CTNNB1基因產(chǎn)生,大小為88k D的一種多功能蛋白質(zhì),其在人類(lèi)定位于染色體的 3p22-p21.3上[2]。β-catenin由781個(gè)氨基酸組成,含有12個(gè)Armadillo(arm)重復(fù)區(qū)及獨(dú)特的N末端和C末端結(jié)構(gòu)。β-catenin的12個(gè)Armadillo(arm)重復(fù)區(qū)形成的 36個(gè)α-螺旋在空間結(jié)構(gòu)中圍成一個(gè)棒狀的超螺旋結(jié)構(gòu),這種超螺旋結(jié)構(gòu)在與其它蛋白如鈣黏蛋白(cadherin)、APC、Axin、T CF/LEF等的結(jié)合過(guò)程中有重要作用。βcatenin的N端由130個(gè)氨基酸組成,富含有Ser/Thr殘基,控制著β-catenin的穩(wěn)定性;C端由100個(gè)氨基酸組成,調(diào)節(jié)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄[3]。

1.2 β-catenin的生物學(xué)功能

在細(xì)胞內(nèi),β-catenin具有兩個(gè)定位池:一個(gè)是位于細(xì)胞膜,另一個(gè)則在細(xì)胞漿[4]。β-catenin在靜息狀態(tài)下定位于細(xì)胞膜,少量游離的β-catenin可被胞漿內(nèi)的蛋白酶系統(tǒng)所降解[5]。β-catenin在細(xì)胞中具有雙重作用:一是通過(guò)與細(xì)胞膜上鈣黏蛋白cadherin相互作用,參與細(xì)胞間黏附。有研究表明,由β-catenin與cadherin形成的蛋白復(fù)合物在細(xì)胞-細(xì)胞以及細(xì)胞-基質(zhì)的相互關(guān)系中具有關(guān)鍵作用[6]。當(dāng)β-catenin表達(dá)上調(diào)時(shí),增強(qiáng)細(xì)胞間的黏附作用,使細(xì)胞不容易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移;相反,當(dāng)β-catenin表達(dá)下調(diào)時(shí),細(xì)胞間的黏附作用被破壞,細(xì)胞更容易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。另一作用是作為經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中最重要的信息分子,調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡等[7]。Ody C.等[8]將持續(xù)表達(dá)的、缺少N端89個(gè)氨基酸的β-catenin導(dǎo)入小鼠乳腺,發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)腺泡的發(fā)育和分化。

2 β-catenin基因表達(dá)的調(diào)控

2.1 經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的分子機(jī)制

Wnt是一類(lèi)分泌型糖蛋白,通過(guò)自分泌或旁分泌發(fā)揮作用。Wnt作為調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡等各方面的分泌蛋白家族,亦是調(diào)節(jié)如胚胎發(fā)生,形態(tài)形成等必需的生物學(xué)過(guò)程的生長(zhǎng)因子大家族。根據(jù)Wnt蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式的不同,Wnt信號(hào)通路分為三種:Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、Wnt/Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及 Wnt/PCP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,其中以Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最為經(jīng)典,因此也稱(chēng)為經(jīng)典Wnt信號(hào)通路。Wnt在脊椎動(dòng)物中目前已知的主要有19種,其中,參與Wnt經(jīng)典信號(hào)通路的Wnt蛋白主要有(Wntl,3a,8)等;參與非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的Wnt蛋白主要有(Wnt4,5a,11)等。

當(dāng)沒(méi)有Wnt信號(hào)傳入時(shí),在支架蛋白(Axin)的作用下,細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的結(jié)腸癌抑制因子(APC)、糖原合酶激酶 3β(GSK-3β)、CK1(酪蛋白激酶)與β-catenin形成巨大的復(fù)合物后被磷酸化,再結(jié)合到β-T RCP蛋白上,受到泛素的共價(jià)修飾而被蛋白酶體降解。當(dāng)Wnt配體與卷曲蛋白(Frizzled,Frz受體)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LDL-receptor-related protein,LRP受體)結(jié)合之后,再作用與胞質(zhì)內(nèi)的蓬亂蛋白(Dishevelled,Dsh或DV1),而DV1能在 Axin的協(xié)助下,抑制由APC/GSK-3β/CK1/βcatenin形成的巨大復(fù)合物的GSK-3β的活性,從而進(jìn)一步抑制β-catenin被磷酸后的泛肽化降解,使得致β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中積累,并進(jìn)入細(xì)胞核,與T細(xì)胞因子(T cell factor/lymphoid enhancer factor,TCF/LEF)相互作用,調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[9-10]。

2.2 β-catenin穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)

β-catenin在細(xì)胞內(nèi)的水平受兩組蛋白質(zhì)的功能競(jìng)爭(zhēng)來(lái)調(diào)節(jié):一組為β-catenin降解復(fù)合體,由Axin、APC和GSK-3β組成。復(fù)合體在胞漿內(nèi)可以使β-catenin被磷酸后的泛肽化降解,保持低水平,從而關(guān)閉Wnt途徑。在此過(guò)程中APC和GSK-3β直接參與β-catenin水平的調(diào)節(jié),而Axin則是通過(guò)調(diào)節(jié)GSK-3β等間接參與其調(diào)節(jié)。另一組為拮抗降解復(fù)合體的蛋白類(lèi),包括CK1、Dishevelled(Dsh)等。Dsh能在Axin的協(xié)助下抑制GSK-3β的活性,從而阻止了后者對(duì)β-catenin的磷酸化,使β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中積累,開(kāi)啟Wnt途徑。

3 β-catenin與各領(lǐng)域的相互作用

Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路控制了從果蠅到人類(lèi)胚胎發(fā)育、細(xì)胞命運(yùn)、組織器官形成以及腫瘤發(fā)生的諸多重大事件。

3.1 β-catenin與神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)嵴細(xì)胞起源于胚胎神經(jīng)管背側(cè),在其遷移過(guò)程中它會(huì)分化為多種細(xì)胞,包括周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞,以及形成交感、副交感神經(jīng)系統(tǒng)和顱骨的細(xì)胞。Hari L.等[11]使用Cre/loxP系統(tǒng)特異性阻斷神經(jīng)嵴干細(xì)胞中β-catenin的表達(dá),多數(shù)神經(jīng)嵴衍生物正常發(fā)育,但部分神經(jīng)嵴衍生物發(fā)生突變,并表現(xiàn)有色素細(xì)胞與背根神經(jīng)節(jié)的缺失,這提示W(wǎng)nt/β-catenin信號(hào)參與了神經(jīng)嵴的正常正常發(fā)育過(guò)程。Willert K.等[12]在體外培養(yǎng)的骨髓干細(xì)胞中導(dǎo)入利用純化獲得的Wnt-3a蛋白使其大量增殖,發(fā)現(xiàn)增殖細(xì)胞中β-catenin蛋白顯著表達(dá),當(dāng) Wnt途徑被阻斷時(shí),骨髓干細(xì)胞的增殖受阻。此外,Chenn A.等[13]還通過(guò)轉(zhuǎn)基因的方法,使胚胎發(fā)育時(shí)期小鼠的神經(jīng)干細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)β-catenin,結(jié)果發(fā)現(xiàn)大腦皮層的面積較對(duì)照組明顯增大,腦的表面出現(xiàn)類(lèi)似高級(jí)哺乳動(dòng)物的腦回和腦溝,而且側(cè)腦室周?chē)鷧^(qū)域有部分神經(jīng)干細(xì)胞的聚集。這些都表明Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在哺乳動(dòng)物的神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中,參與調(diào)整大腦皮層的面積和神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)量。

因此,β-catenin作為經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑中的重要信息分子,在高等動(dòng)物胚胎發(fā)育過(guò)程中,其表達(dá)失調(diào)可導(dǎo)致包括無(wú)腦、腦膨出、腦膜膨出和脊柱裂等嚴(yán)重腦部發(fā)育缺陷。

3.2 β-catenin與 caveolin-1

Caveolae(小凹)為一種細(xì)胞膜表面特異性的凹陷結(jié)構(gòu),主要功能蛋白caveolin-1(小凹蛋白)通過(guò)其骨架結(jié)構(gòu)域(CSD)可與Caveolae內(nèi)許多與細(xì)胞增殖分化相關(guān)的信號(hào)分子結(jié)合,使其保持非活化狀態(tài),從而抑制多種信號(hào)途徑的下游激活和轉(zhuǎn)導(dǎo)。Galb-i ati F.等[14]在MDCK細(xì)胞中使用激光共聚焦顯微鏡觀察到β-catenin和E-cadherin均濃縮在Caveolae中,與 caveolin-1形成穩(wěn)定聚合物。且在NIH3T 3[15]細(xì)胞中證實(shí)被WNT-1或被β-catenin自身過(guò)表達(dá)所激活的Wnt/β-catenin信號(hào)通路均能被caveolin-1的表達(dá)所抑制。這提示W(wǎng)nt通路的核心分子β-catenin在靜息狀態(tài)下結(jié)合于Caveolae,并能與caveolin-1形成緊密結(jié)合。并且可以通過(guò)caveolin-1 調(diào)整 β-catenin 的定位,進(jìn)而調(diào)控 Wnt/β-catenin/lef-1信號(hào)的傳導(dǎo),抑制靶基因cyclin D1、p21的轉(zhuǎn)錄,使細(xì)胞周期停滯在G0/G1期[16]。當(dāng)caveolin-1表達(dá)上調(diào)時(shí),caveolin-1可將β-catenin募集到Caveolae上,使其從由 APC、GSK-3β、CK1 和 βcatenin形成的巨大復(fù)合物中分離出來(lái),抑制Wnt/β-catenin/LEF-1信號(hào)的傳導(dǎo),增強(qiáng)細(xì)胞間的黏附作用;相反,當(dāng)Caveolin-1表達(dá)下調(diào)時(shí),增強(qiáng)了 Wnt/βcatenin/LEF-1的轉(zhuǎn)錄活性,細(xì)胞間的黏附作用被破壞。

3.3 β-catenin與骨組織

人體骨組織通過(guò)不斷進(jìn)行骨重建來(lái)實(shí)現(xiàn)骨骼的不斷更新。骨重建包括成骨細(xì)胞促進(jìn)鈣沉積的骨形成過(guò)程和破骨細(xì)胞促進(jìn)鈣釋放的骨吸收過(guò)程。當(dāng)這一平衡被打破,骨吸收大于骨形成過(guò)程時(shí),將導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。因此,在整個(gè)骨組織的重建過(guò)程中成骨細(xì)胞發(fā)揮了重要的作用。

小劑量的Wnt可以誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞的分化,而大劑量的Wnt則抑制間充質(zhì)干細(xì)胞的分化。這表明Wnt有促進(jìn)成骨形成起始的作用[17]。Bain G.等[18]利用骨形成蛋白BMP-2干預(yù)C3Hl0T 1/2細(xì)胞(一種多潛能干細(xì)胞系)使其分化為成骨細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)除了可以增強(qiáng)骨細(xì)胞分化早期標(biāo)志物堿性磷酸酶(ALP)的活性外,其他的與成骨細(xì)胞分化相關(guān)的標(biāo)志物如OCN等卻基本不受Wnt的影響。另外,還發(fā)現(xiàn)BMP-2可以上調(diào)β-catenin的蛋白表達(dá),這表明β-catenin可以直接影響成骨前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞增殖分化過(guò)程。Mbalaviele G.等[19]認(rèn)為,β-catenin作為一種分子誘導(dǎo)信號(hào),它是通過(guò)增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于BMP-2的應(yīng)答間接誘導(dǎo)其向成骨細(xì)胞分化。但也有研究表明Wnt抑制成骨細(xì)胞的分化,de Boer J.等[20]研究發(fā)現(xiàn) Wnt3a顯著抑制了人MSCs向成骨細(xì)胞分化過(guò)程中堿性磷酸酶(ALP)的表達(dá),其他與成骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)也明顯的減少,并且完全阻斷了成骨細(xì)胞鈣化結(jié)節(jié)的形成。

有研究發(fā)現(xiàn)在骨形成-吸收偶聯(lián)中,成骨細(xì)胞在破骨細(xì)胞激活和破骨細(xì)胞性骨吸收的調(diào)控方面居重要地位,OPG、RANKLI、L-1β、T NF-α和 IFN-γ等因子影響破骨細(xì)胞性骨吸收作用的主要靶細(xì)胞就是成骨細(xì)胞,對(duì)破骨細(xì)胞的誘導(dǎo)效應(yīng)也多需要通過(guò)成骨細(xì)胞介導(dǎo)或放大[21]。Glass D.A.等[22]研究發(fā)現(xiàn),Wnt/β-Catenin 信號(hào)通路通過(guò) β-catenin刺激成骨細(xì)胞內(nèi)OPG基因啟動(dòng)子的啟動(dòng),OPG為破骨細(xì)胞分化抑制因子,這說(shuō)明Wnt/β-Catenin通路在促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的同時(shí),也抑制了破骨細(xì)胞分化。成骨細(xì)胞還可以表達(dá)EBF家族中的早期B細(xì)胞因子-2(EBF-2),Kieslinger M.等[23]研究發(fā)現(xiàn)缺乏EBF-2的小鼠,其OPG表達(dá)明顯減少,破骨細(xì)胞刺激因子RANKL表達(dá)顯著增加,并且伴隨有成骨細(xì)胞骨量的急劇減少,EBF-2與OPG基因啟動(dòng)子結(jié)合后,可以通過(guò) Wnt/β-Catenin-TCF/LEF途徑激活OPG轉(zhuǎn)錄子,這說(shuō)明Wnt/β-Catenin通路可以通過(guò)介導(dǎo)成骨細(xì)胞EBF-2釋放OPG而抑制RANK/RANKL信號(hào),從而減少破骨細(xì)胞的生成。

3.4 β-catenin與腫瘤

Wnt/β-catenin作為Caveolae的一條重要信號(hào)途徑,當(dāng)信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程發(fā)生異常或障礙,會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝及生物學(xué)異常,從而引起各種疾病甚至腫瘤。Sotgia F.等[24]研究發(fā)現(xiàn)在Caveolin-1敲除小鼠模型中,小鼠輸乳管上皮細(xì)胞數(shù)目增加且分布異常,小鼠乳房干細(xì)胞數(shù)目急劇增加,β-catenin表達(dá)急劇增加。T orres V.A.等[25]研究發(fā)現(xiàn)在正常的人結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29(ATCC)中,Caveolin-1和β-catenin進(jìn)行免疫共沉淀后,Caveolin-1的表達(dá)使生存素的蛋白水平和mRNA顯著降低,這提示Caveolin-1可能通過(guò)參與 Wnt/β-catenin-TCF/LEF信號(hào)途徑負(fù)性調(diào)節(jié)生存素的表達(dá)。但是,在轉(zhuǎn)移的人結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29(US)內(nèi)卻沒(méi)有這種負(fù)性調(diào)節(jié)作用。E-cadherin在HT-29(US)細(xì)胞內(nèi)微量表達(dá),在細(xì)胞表面不聚集。Caveolin-1是與E-cadherin共同作用,參與 Wnt/β-catenin-TCF/LEF通路的轉(zhuǎn)錄抑制生存素的表達(dá)。在HT-29(US)中由于E-cadherin的缺乏導(dǎo)致caveolin-1無(wú)法下調(diào)生存素的表達(dá)。因此,Caveolin-1與腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)相關(guān)因子E-cadherin的表達(dá)呈正相關(guān),這個(gè)過(guò)程是通過(guò)Wnt/βcatenin-T CF/LEF通路實(shí)現(xiàn)的[26]。

Bilic J.等[27]研究發(fā)現(xiàn),低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白LRP 6通過(guò)Caveolin介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑發(fā)生內(nèi)吞作用,細(xì)胞膜上聚集的LRP 6受體為磷酸化后LRP 6受體,使得β-catenin被磷酸后降解在胞漿之中,致使β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中大量聚集,并進(jìn)入細(xì)胞核,調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá),對(duì)經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑的傳導(dǎo)起到了關(guān)鍵作用。

4 展望

近年來(lái),β-catenin作為Wnt信號(hào)途徑的核心分子越來(lái)越受到人們的關(guān)注。弄清β-catenin的生物學(xué)特性有利于許多疾病的防治研究。因此,對(duì)Wnt信號(hào)及其以β-catenin為中心的信號(hào)轉(zhuǎn)到網(wǎng)絡(luò)分子機(jī)制進(jìn)一步的研究,可以為我們更好的解釋生命現(xiàn)象,并有助于提供對(duì)防治疾病的新的治療思路。

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