特異性溶瘤重組腺病毒 I期臨床試驗受試者的觀察

施 靜，劉燕飛

(復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032)

全世界每年約有 500 000例新發(fā)頭頸部腫瘤患者，頭頸部腫瘤患者一線治療手段通常采用手術(shù)和/或放療，一線治療后，約有 1/3的患者會在原病灶處或頸部復發(fā)。局部復發(fā)是治療失敗的重要原因之一。復發(fā)、轉(zhuǎn)移的病灶一般都不可治愈。目前通用的化療方案的客觀緩解率為 30%～40%，腫瘤無進展時間也較短[1-3]。KH 901是利用基因工程手段構(gòu)建的能選擇性地在腫瘤細胞中復制并最后殺死腫瘤細胞的重組腺病毒。同時KH 901還能在感染的腫瘤細胞中表達細胞因子GM-CSF。KH 901是腫瘤的溶瘤療法和個性化治療型腫瘤免疫療法的有機結(jié)合。與第一代(今又生)和第二代(安柯瑞)基因治療產(chǎn)品相比，KH 901是選擇性強，作用廣譜，兼具腫瘤疫苗作用的新一代腫瘤生物治療產(chǎn)品[4-5]。

1 臨床資料

1.1 對象 2006年 1月—2007年 5月期間，計劃入組淺表腫塊的頭頸部鱗癌患者 22例，實際入組23例。年齡37～70歲;男 20例、女 3例，KPS評分均為 80或 90分。23例受試者均進行安全性評價，其中單次給藥 13例，多次給藥 10例。23例受試者中，21例完成了KH 901用藥、觀察計劃，其中有2例不符合入組標準或符合排除標準;2例完成了用藥，在觀察過程中退出;以上 4例病例不進行有效性評價。

1.2 給藥劑量 給藥劑量分別為 3×1011VP/次，1×1012VP/次，3×1012VP/次，1×1013VP/次。劑量升級規(guī)則:每個劑量組入組3例患者，如未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)，則升級到下一劑量級;如出現(xiàn) 1例DLT，同一劑量級再入選3例;如某一劑量級出現(xiàn)2例DLT，停止升級，該劑量級的前一劑量視為MTD。同一劑量水平患者群組內(nèi)，不作劑量升級。超過 1×1013VP/次水平，不作劑量升級。

1.3 治療方案 單劑量組患者在第 1天局部瘤內(nèi)注射KH 901，停藥觀察毒性反應 21 d。多劑量組患者 1周 2次瘤內(nèi)注射，6次為 1周期，完成最后一次注射后觀察毒性反應21 d。

1.4 給藥方法 ①每例患者僅選擇一個腫瘤灶注射KH 901。如有多個適合注射的病灶，則在最易于操作或體積最大的病灶處注射。②根據(jù)病灶部位，患者取適當體位臥于操作床上，常規(guī)消毒。③單劑量給藥時，僅于單點注射;多劑量組給藥時，將瘤體平分為多個象限，每次于 1個象限給藥，依次輪流給藥。

2 結(jié)果

2.1 13例單次給藥患者不良事件發(fā)生情況 見表1。

2.2 10例多次給藥患者不良事件發(fā)生情況 見表2。

表1 13例單次給藥患者不良事件發(fā)生情況

表2 10例多次給藥患者不良事件發(fā)生情況

2.3 不良事件中，發(fā)熱和腫塊局部疼痛、紅腫等炎性反應多被研究者認為與研究藥物肯定有關(guān)或可能有關(guān)。其它被研究者認為與研究藥物可能有關(guān)的不良事件有:肝酶異常、食欲差、惡心、嘔吐、頭痛、皮疹和非注射部位破潰滲液。試驗過程中，發(fā)生嚴重不良事件 1例，為受試者病理性骨折，轉(zhuǎn)院進行手術(shù)治療，該嚴重不良事件被研究者判定和試驗藥物無關(guān)，可能是腫瘤疾病本身所導致。按WHO客觀有效率評定標準，在進行有效性分析的 19例受試者中，12例評價為“穩(wěn)定”，7例評價為“疾病進展”。

3 護理

3.1 心理護理和健康宣教 Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。研究顯示，Ⅰ期臨床試驗患者的獲益率為 5%～15%[6]。本組頭頸部鱗癌患者為常規(guī)治療后失敗或復發(fā)，或堅決拒絕現(xiàn)有常規(guī)治療的患者，病期較晚、病情較重，且腫瘤無法治愈。大多數(shù)患者心情憂郁，為自己的病情擔憂，應同患者加強溝通，經(jīng)常與患者交流，建立良好的護患關(guān)系。引導患者保持樂觀積極的心態(tài)，鼓勵其樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。及時為患者解決力所能及的需求。用藥前，責任護士通過通俗易懂的語言向患者及其家屬講解治療方法及可能出現(xiàn)不良反應，取得患者及家屬配合。

3.2 藥物準備 治療前藥物需要在-20℃低溫保存。為防止反復凍融，使用前即時取出，室溫融化，待完全融化后，輕輕混勻，用生理鹽水將 KH 901稀釋至目標病灶腫瘤體積的20%～30%劑量，稀釋后的注射液應盡快使用，如不能使用，應在 4℃保存，最多不超過2 h。具體擬稀釋體積，可根據(jù)臨床實際情況酌情加減。腫瘤的體積按以下公式推算:V(mL)=[最大橫徑(cm)×最大垂直徑(cm)×深度(cm)]/2。先抽取預定劑量的生理鹽水，垂直進針抽取 KH 901注射液，以免藥液接觸瓶蓋，造成劑量損失。治療人員操作時還應注意自身的防護(帶好口罩、帽子及防護鏡)，防止藥液產(chǎn)生泡沫或飛濺出來。如不慎發(fā)生手、臉等皮膚及物品污染，立即用 75%乙醇擦拭，再用清水沖洗。飛濺入眼睛、口、鼻等黏膜部位，立即用清水反復沖洗，必要時注射疫苗。配置后的空藥瓶切不可隨便丟棄，嚴格按醫(yī)療危險垃圾處理。

3.3 注射配合 根據(jù)病灶部位，協(xié)助患者取適當體位臥于操作床上，常規(guī)消毒。給藥時，將瘤體平分為 4個象限，每次于 1個象限給藥，以不同方向呈星狀圍繞腫瘤注射用裝有KH 901注射液的注射針在預定區(qū)域內(nèi)進針，達一定深度回抽無血后，按所定劑量給藥。KH 901應注射在靠近正常組織的腫瘤組織內(nèi)(遠離腫瘤中心 80%)。進針后在皮下調(diào)整進針方向進行多點注射。給藥后用棉球壓迫進針點止血。

3.4 注射后護理 表1、表2顯示KH 901注射后不良反應主要表現(xiàn)為輕中度的發(fā)熱和腫塊局部疼痛、紅腫等炎性反應，在注射前跟患者做好解釋工作，避免引起患者不必要的緊張。

3.4.1 一般護理 進食清淡易消化的高蛋白飲食，多食蔬菜、水果，多飲水。治療后臥床休息，出現(xiàn)不適反應，及時通知醫(yī)師對癥處理。

3.4.2 發(fā)熱護理 患者主要出現(xiàn)的不良反應為發(fā)熱，試驗發(fā)熱患者 13例，1例 0度、1例 1度、11例 2度發(fā)熱，體溫在37.5～40℃之間。注射后一般不予以處理。體溫低于38.5℃，給予物理降溫及囑患者多飲水;體溫高于38.5℃，可以遵醫(yī)囑給予非甾體類退熱藥物，使用藥物后囑患者多飲水及臥床休息。并每天 3次檢測體溫直至體溫正常。

3.4.3 局部注射部位護理 密切觀察注射局部的反應，注射部位保持清潔、干燥，避免使用堿性肥皂，應使用溫和沐浴用品;穿全棉、絲質(zhì)衣物。定期修剪指甲，避免應搔癢、撓抓，引起皮膚破潰。當注射局部出現(xiàn)炎癥、水腫時，保持局部清潔干燥。應避免搔癢、異物摩擦等情況，引發(fā)局部情況加重并發(fā)生全身癥狀。1例頸部注射部位出現(xiàn)膿性滲出及潰破時，予以每天無菌換藥，用生理鹽水清潔膿性滲出及無菌敷料覆蓋滲出部位，頸部周圍保持清潔干燥，促進局部傷口愈合，同時暫停瘤內(nèi)注射。

3.4.4 疼痛護理 注射局部的炎癥、水腫、潰破，由此會引起注射局部的疼痛。做好心理護理，必要時使用止痛藥，按三階梯止痛原則使用，做好用藥宣教。3例單次給藥致中度疼痛患者及 1例局部膿性滲液患者給予止痛藥物治療。

3.4.5 密切觀察病情變化 每1小時巡視病房，了解患者情況。治療當天應重點交班，觀察患者有無不良反應:局部紅腫、發(fā)熱、疼痛等情況。定期檢測血常規(guī)、肝腎功能，及時發(fā)現(xiàn)有無貧血情況并保持常態(tài)檢測。試驗中 1例患者在給藥后出現(xiàn)血糖輕度升高，停藥后血糖恢復正常，未給予任何處理。

3.4.6 不良反應的護理 在23例患者治療中，主要不良反應為:發(fā)熱、貧血、局部疼痛。全身反應為發(fā)熱、貧血，局部反應:紅腫、疼痛。護理人員注意病情觀察，注射后觀察體溫變化以便及時處理，給藥及物理降溫并進行記錄;注意觀察腫塊局部是否疼痛、紅腫，有無膿性滲出并予以處理，給予止痛藥物及暫停瘤內(nèi)注射、局部處理。

4 小結(jié)

KH 901是利用基因工程手段構(gòu)建的能選擇性地在腫瘤細胞中復制并最后殺死腫瘤細胞的重組腺病毒。試驗目的在于探索 KH 901在頭頸癌患者局部瘤內(nèi)注射的安全性，確定最大耐受性劑量。通過對受試者不良反應觀察因而重視發(fā)熱、局部癥狀等不良反應;并且加強對癥處理及病情觀察，同時做好治療前的宣教及心理支持，提高患者對試驗耐受力，從而完成整個臨床試驗。

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[4]沈富兵，楊春，雷寧，等.特異性溶瘤重組腺病毒KH 901對荷瘤鼠腫瘤生長的抑制作用和表達GM-CSF的研究[J].四川大學學報(醫(yī)學版)，2007，38(3):386-390.

[5]沈富兵，常建華，楊春，等.特異性溶瘤重組腺病毒 KH 901的體外特異性抗腫瘤作用研究[J].四川大學學報(醫(yī)學版)，2007，38(1):31-34.

[6]Moore S.A need to try everything:patient participation in phase I trials[J].JAdv Nurs，2001，33(6):738-747.