依那西普聯(lián)合阿維 A治療重癥尋常型銀屑病臨床觀察

西安交通大學第二附屬醫(yī)院皮膚科(西安 710004)袁景奕 牛新武 閆小寧 肖生祥

重癥尋常型銀屑病指皮損受累面積超過體表面積30%,但不伴有彌漫或局限性膿皰性皮損的銀屑病。因受累面積大,外用藥治療療效差、安全性低,多采用全身治療。傳統(tǒng)的治療措施包括甲氨蝶呤(M TX)、環(huán)孢素 A、阿維 A、中藥及 PUVA和 UVB等。阿維 A價格經(jīng)濟,相對副作用輕微,是目前多數(shù)治療方案中的首選。依那西普(Etanercept,重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白,商品名:益賽普,上海中信國健藥業(yè)有限公司)是一種由人 p75腫瘤壞死因子(TNF-α)受體與人 IgG1的 Fc段組成的融合蛋白,用于治療重癥銀屑病和類風濕關(guān)節(jié)炎。我們于2006年11月至2009年5月應用依那西普聯(lián)合小劑量阿維A為主治療重癥尋常型銀屑病取得滿意療效,且安全性高,報道如下。

資料和方法

1 一般資料 61例均為醫(yī)院門診和住院患者。入選標準:①符合重癥尋常型銀屑病診斷標準:體表面積≥30%,無膿皰型銀屑病臨床和病理特征;②無高血壓、糖尿病、肝炎、結(jié)核等傳染病;③近1個月內(nèi)未全身使用皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑治療;④男性患者及生理性不育或在治療時及停止治療后 2年堅持避孕的女性患者;⑤2周內(nèi)未曾接受過任何特殊的局部抗銀屑病治療者。愿意遵循本研究的要求,簽署知情同意書。排除標準:①對依那西普和阿維 A藥物過敏者;②孕婦、擬妊娠及哺乳期婦女;③肝腎功能不全及高血脂者。61例隨機分為治療組和對照組。治療組30例,男17例 ,女 13例 ,年齡 19～ 58歲 ,病程 7月至 25年;其中60%體表面積≥皮損面積≥30%體表面積 20例,皮損面積＞60%體表面積10例。對照組選擇31例與治療組的性別、年齡、病程、病情相匹配的重癥尋常型銀屑病患者 ,男 15例 ,女 16例 ,年齡 18～ 61歲 ,病程 1～ 17年;其中60%體表面積≥皮損面積≥30%體表面積18例,皮損面積＞60%體表面積13例。

2 治療方法 治療組:依那西普 25mg皮下注射 ,2次 /周 ,持續(xù) 12周。同時口服阿維 A,第 1～ 3周 ,阿維 A10mg,2次 /d,飯后口服;第 4～ 8周 ,阿維 A10mg,3次 /d;皮損基本消退或明顯好轉(zhuǎn)后開始阿維 A10mg,1次 /d,維持 2～ 4周。對照組僅口服阿維 A,方法同治療組。兩組均用藥 12周后評價療效。

3 不良反應監(jiān)測 患者在治療前、治療中每間隔 2周及治療結(jié)束后化驗血、尿常規(guī)、肝功能(ALT,AST)、腎功能 (CR,BUN)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(CHO)。并記錄其他不良反應如皮膚黏膜不良反應、胃腸道反應等。

4 觀察指標與觀察方法 治療前、治療期間每1周詳細、準確記錄皮損面積、皮損紅斑、浸潤肥厚、脫屑的改變,同時記錄瘙癢癥狀。皮損面積填寫體表面積百分數(shù),皮損紅斑、浸潤肥厚、脫屑及瘙癢等依病情輕重按 0、1、 2、3、4評分。

5 療效判定標準 觀察皮損面積、紅斑、肥厚浸潤、鱗屑等指標,應用銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)(PASI)方法進行評分。臨床療效根據(jù)癥狀和體征改善程度(療效指數(shù))判定。療效指數(shù)(%)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%?；救鸀槠p基本消退、癢感消失,療效指數(shù)≥90%;顯效為皮損明顯消退,癢感明顯減輕,療效指數(shù)≥60%;進步為皮疹有所消退,癢感有所減輕,療效指數(shù)≥20%;無效為皮疹消退很少,或皮疹無消退,或皮損面積增加,癢感未消退或加重,療效指數(shù)20%。有效率以基本痊愈+顯效計算。

6 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計軟件采用SPSS15.0。采用t檢驗和i2檢驗比較治療組與兩對照組的療效。

結(jié) 果

1 臨床療效 治療組治愈26例(86.67%),顯效2例,并繼續(xù)下一階段治療,2例進步,要求更換治療方案;對照組治愈 13例(41.84%),7例顯效,9例進步,3例顯效與9例進步患者向主管醫(yī)生表達更換治療方案意愿,另有2例治療后皮疹無明顯消退,更換其他治療方案。統(tǒng)計學數(shù)據(jù)顯示,12周后治療組療效顯著優(yōu)于對照組(i2=7.55,P＜0.05)。

2 不良反應 治療組有 5例患者在注射部位發(fā)生紅腫、疼痛反應,發(fā)生于開始治療后 1～ 5周,可耐受,隨用藥時間延長,逐漸好轉(zhuǎn);有 3例患者出現(xiàn)類似上感樣反應,如低熱、肌肉酸困、輕微卡他樣反應,給予對癥處理后緩解,完成治療。治療組有4例,對照組有5例出現(xiàn)甘油三酯、低密度脂蛋白輕度升高,隨阿維A減量后逐漸恢復正常。治療組有11例,對照組有14例,出現(xiàn)皮膚粘膜干燥癥狀,給予對癥處理,隨阿維A減量后緩解。所有患者治療期間未出現(xiàn)明顯肝轉(zhuǎn)氨酶升高(AST、 ALT升高 1倍以上 )。

討 論

銀屑病病因不明確,免疫發(fā)病機理是目前被認可的首要致病因素,是一種與遺傳素質(zhì)有關(guān)的多因素致病的免疫異常性皮膚病[1]。目前銀屑病的治療措施包括藥物主要是針對銀屑病發(fā)病機制中某個或某些因素或通路進行。故銀屑病治療困難,特別是重癥銀屑病具有難治、復發(fā)率高,不斷進展加重的特征。盡管不斷有新藥被研發(fā)應用于臨床,目前尚無任何完美的藥物能單獨解決這一難題。

阿維 A(Acitretin)屬于二代芳香類維甲酸,對治療重癥銀屑病包括重癥尋常型銀屑病、膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病有良好的療效[2]。與免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環(huán)孢素 A相比,具有較高的安全性,肝腎毒副作用小[3],目前為大多數(shù)醫(yī)院治療重癥銀屑病首選藥物。

隨著對銀屑病發(fā)病機制研究的不斷深入,腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑被逐漸應用于重癥銀屑病的治療中。TNF是一種在炎癥性和自身免疫性疾病中具有十分重要作用的細胞因子,其作用的靶細胞廣泛分布于機體,與炎癥性皮膚病相關(guān)的主要有T淋巴細胞、內(nèi)皮細胞、表皮細胞等。研究表明,銀屑病病人無論是皮損、血清、關(guān)節(jié)滑膜腔,還是培養(yǎng)細胞的上清液,TNF-α水平都較正常對照組明顯升高,而治療后會有不同程度的下降。銀屑病患者病情嚴重程度與血清TNF-α水平呈正相關(guān)[4]。 TNF-α拮抗劑治療銀屑病等疾病的主要機理在于降低血清或組織中 TNF-α水平,其中的代表藥物有英夫利西單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)和依那西普(Etanercept),這些藥物的適應證為類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、重癥銀屑病和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。依那西普是一種全人源化融合蛋白,它包含TNF受體P75的兩個胞外結(jié)合區(qū)域和人工免疫球蛋白 G1的Fc部分[5]。自1999年上市以來,全球已經(jīng)有約100萬病人接受了依那西普治療,臨床觀察發(fā)現(xiàn)病人對依那西普的總體耐受性好。美國食品與藥品管理局(FDA)于2002年批準該藥用于治療關(guān)節(jié)病性銀屑病,近年來被逐漸用于治療難治性銀屑病[6],但國內(nèi)相關(guān)療效和安全性觀察很少。有臨床研究結(jié)果提示,單用依那西普治療中重度尋常型銀屑病療效明顯。療效與藥物劑量和治療時間相關(guān),總的趨勢是大劑量 (每周 100mg)優(yōu)于小劑量(每周50mg),規(guī)則的連續(xù)治療優(yōu)于間斷治療,治療效果具有時間和劑量依賴性[7]。 Gottlieb等研究表明依那西普單用治療重癥斑塊型銀屑病頭 12周的不良事件、嚴重不良事件、感染、嚴重感染發(fā)生率與空白安慰劑組相似,未發(fā)現(xiàn)與劑量相關(guān)的毒性反應[8]。國內(nèi)韓凌等通過多中心、隨機、雙盲、雙模擬、陽性平行對照臨床實驗方法對依那西普治療中重度尋常型銀屑病進行療效觀察,認為與 MTX比較,依那西普具有起效快、治療效果明顯、PASI評分改善明顯的特點[9]。但亦有報道認為長期大劑量 TNF-α抑制劑的應用可增加機體罹患結(jié)核和腫瘤特別是淋巴瘤的潛在危險[10],故如何安全有效地應用這類藥物是個迫切的問題。

近 20年來,聯(lián)用兩種或兩種以上不同類型的抗銀屑病藥物,給克服重癥銀屑病的治療困難給予了很大的啟示。如環(huán)孢素A聯(lián)合甲氨蝶呤(或阿維A),對重癥銀屑病的治療取得了滿意的療效;且聯(lián)用時,多種藥物均使用較小劑量,不良反應各異,副反應重疊小,對患者體質(zhì)綜合影響較小,耐受性較好。我們設計本臨床觀察的目的,一方面在于對比聯(lián)合用藥與單獨用藥的療效和安全性,另一方面期望對傳統(tǒng)治療無效的重癥銀屑病患者提示新的治療方案。觀察結(jié)果表明,由于依那西普與經(jīng)典的治療方法的作用機制不同,因此在與多種藥物連用時療效具有可加性,且在其他方法療效不佳時應用依那西普治療仍可取得較佳的效果。在本次觀察中,發(fā)現(xiàn)單用阿維A治療重癥銀屑病,療效與文獻中基本吻合(＜70%),副作用主要體現(xiàn)在升高血脂和皮膚黏膜干燥方面。治療組中等劑量的依那西普(每周50mg)聯(lián)合中小劑量的阿維 A(平均 20mg/d),患者耐受良好,未出現(xiàn)明顯的不良反應,療效顯著,全部完成了治療過程。治療組中注射部位刺激癥狀和治療早期的流感樣反應考慮與生物制劑蛋白與機體反應有關(guān),具體原因尚需進一步研究闡明。本研究證明,依那西普聯(lián)合阿維A治療重癥尋常型銀屑病效果優(yōu)于單用阿維A治療,為銀屑病的聯(lián)合用藥的可行性和安全性提供了一些證據(jù)。

依那西普為治療中重度銀屑病最具潛質(zhì)的藥物之一。但由于臨床應用時間相對較短,還需要進一步觀察更多病例,積累治療經(jīng)驗,發(fā)現(xiàn)潛在不良反應,以探索適宜的治療方案

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