肝腎聯(lián)合移植的相關(guān)問題及處理：附2例報(bào)告

曲 明，王 營(yíng)，史彥芬，杜英東，尹惠生，夏 強(qiáng)，張建軍，陳小松

隨著外科技術(shù)、免疫抑制藥物、器官和細(xì)胞分離保存技術(shù)及移植免疫學(xué)基礎(chǔ)的迅速發(fā)展，器官移植已成為終末期臟器功能衰竭的有效治療手段。在此基礎(chǔ)上，以肝腎聯(lián)合移植為代表的多器官聯(lián)合移植也取得了快速發(fā)展。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，將筆者所施行的一期肝腎聯(lián)合移植的2例患者報(bào)告如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 例1 男，47歲。因“腹脹、乏力9年，納差、反復(fù)嘔血、尿少1年”入院。CT檢查提示：肝硬化、脾大、中量腹水。行心臟彩超檢查提示：①先天性心臟病、房間隔缺損；②全心擴(kuò)大；③室間隔、左室后壁增厚；④二尖瓣、肺動(dòng)脈瓣輕度關(guān)閉不全；⑤心包積液。入院診斷：①乙肝后肝硬化（失代償期）；②脾功能亢進(jìn)；③慢性腎功能不全（尿毒癥期）；④腎性貧血（重度）；⑤腎性高血壓；⑥慢性腎炎；⑦高血壓性心臟??；⑧先天性心臟病，房間隔缺損；⑨心功能Ⅲ級(jí)；⑩右側(cè)胸腔積液（中量）；其它是：腹水中量，心包積液少量?；颊呷朐呵耙研醒和肝鲋委?年余，實(shí)驗(yàn)室檢查群體反應(yīng)性抗體陰性，淋巴毒交叉試驗(yàn)陰性，供受體血型均為AB型。

例2 男，36歲。因“少尿3年，腹脹、乏力、納差1年，CT發(fā)現(xiàn)肝臟占位1月”入院?；颊呷朐呵耙研醒和肝鼋?年，實(shí)驗(yàn)室檢查群體反應(yīng)性抗體陰性，淋巴毒交叉試驗(yàn)陰性，供受體血型均為A型。診斷：①慢性腎功能衰竭；②肝炎后肝硬化；③原發(fā)性肝癌。

1.2 手術(shù)過程 ①供體器官摘取方法：供體均來自腦死亡患者，供受體血型均為同型，供受體淋巴毒試驗(yàn)均為陰性，群體反應(yīng)性抗體在正常范圍；采用多臟器原位灌注、聯(lián)合快速切取法，UW液作為灌注液，熱缺血時(shí)間：例1為3.5 min、例2為4 min；腹主動(dòng)脈插管灌注4℃腎保存液3 000 ml，腸系膜上靜脈插管，4℃UW液1 500 ml灌注，并用UW液沖洗膽道，整塊切取肝臟、雙腎，將肝臟、腎臟浸沒于4℃UW液中；修整供肝及右腎作為供體；②移植過程：2例患者均按先肝臟、后腎臟方法移植，2例均為一期肝腎聯(lián)合移植；常規(guī)切除病肝，例1肝臟呈小結(jié)節(jié)性肝硬化，術(shù)中采用靜脈轉(zhuǎn)流，并持續(xù)床旁超濾，依次吻合肝上下腔靜脈、肝下下腔靜脈、門靜脈、肝動(dòng)脈和膽總管；例2肝臟呈大結(jié)節(jié)性肝硬化，腫瘤位于肝臟右后葉，直徑5 cm左右；依次吻合肝上下腔靜脈、肝下下腔靜脈、門靜脈、肝動(dòng)脈和膽總管；術(shù)中未建立轉(zhuǎn)流。腎臟移植采用常規(guī)術(shù)式，供體腎臟均位于右側(cè)髂窩。

1.3 術(shù)后處理 2例患者術(shù)前均未使用免疫誘導(dǎo)劑，術(shù)后均給予甲基潑尼松龍 500、360、300、240、200、160、120、80、40 mg，后改潑尼松 20 mg 口服。移植物功能恢復(fù)后，例1給予環(huán)孢素150 mg，口服，2次/d；驍悉 500 mg，口服，2 次/d，潑尼松每月減少2.5 mg，最后至5 mg/d，維持半年后停用。例2患者給予普樂可復(fù)2 mg，口服，2次/d，驍悉750 mg，口服，2次/d，潑尼松每月減少2.5 mg，最后停用。驍悉3個(gè)月后改為500 mg，6個(gè)月后患者因肺部感染就診時(shí)停用。術(shù)后監(jiān)測(cè)環(huán)孢素及普樂可復(fù)濃度，根據(jù)濃度調(diào)整口服劑量。

2 結(jié) 果

2例患者術(shù)后均生存。例1術(shù)后1周內(nèi)肝功能迅速恢復(fù)正常，2周內(nèi)肝功能逐漸接近正常。例2移植腎臟功能恢復(fù)延遲，術(shù)后給予支持性CRRT治療2周后，肌酐逐漸恢復(fù)正常。2例出院后均恢復(fù)正常工作，生活工作良好。例2于2年后因腫瘤復(fù)發(fā)病死。

3 討 論

3.1 肝腎聯(lián)合移植的適應(yīng)證 1983年奧地利的Magreiter等[1]首次實(shí)施了同種異體人肝腎聯(lián)合移植，此后腎功能衰竭便不再是肝移植的絕對(duì)禁忌證，肝腎聯(lián)合移植逐漸成為目前臨床上治療終末期肝、腎功能衰竭的有效方法。理論上，所有導(dǎo)致肝腎2個(gè)臟器不可逆的嚴(yán)重功能不全或衰竭的疾病都是肝腎聯(lián)合移植的適應(yīng)證。但是關(guān)于肝腎聯(lián)合移植的適應(yīng)證仍存在一定爭(zhēng)議[2]。目前傾向于以下幾種情況[3]：①不同病因同時(shí)累及肝臟和腎臟，這種類型占肝腎聯(lián)合移植的大多數(shù)，其中最常見的是終末期腎病需要長(zhǎng)期血液透析的患者同時(shí)伴有終末期肝?。ㄒ倚突虮筒《拘愿窝姿戮佣啵?；筆者認(rèn)為，腎功能衰竭的肝硬化患者，雖然肝臟尚處于代償期，單純從肝移植角度來看，尚不具備肝移植適應(yīng)證，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看還是應(yīng)該選擇肝腎聯(lián)合移植，一是考慮到單一行腎移植后免疫抑制劑的應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致肝臟功能衰竭，另一方面聯(lián)合移植只需一次手術(shù)且有2個(gè)供體器官抗原性一致的優(yōu)點(diǎn)；②終末期肝病患者伴有腎臟功能損害，且肌酐清除率<50%；終末期肝病合并腎功能不全患者若單獨(dú)行肝臟移植，由于原來腎功能不全或重癥病毒性肝炎引發(fā)的肝腎綜合征導(dǎo)致的腎功能損害、術(shù)中腔靜脈阻斷、長(zhǎng)時(shí)間處于低血壓狀態(tài)或肝移植后免疫抑制劑的使用等將使腎功能進(jìn)一步惡化，以致內(nèi)環(huán)境紊亂，移植肝受損，導(dǎo)致肝移植失??；③遺傳性疾病同時(shí)累及肝、腎兩個(gè)臟器，如先天性多囊肝、先天性多囊腎，遺傳性代謝性疾病伴有腎臟損害如原發(fā)性高尿酸血癥等。

3.2 肝腎聯(lián)合移植中肝臟對(duì)腎臟的保護(hù)作用 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：移植肝臟能夠給其它器官如心臟、腎臟、皮膚等提供良好的免疫耐受狀態(tài)[4]。臨床實(shí)踐也得出類似結(jié)果，肝腎聯(lián)合移植患者移植腎的存活率明顯高于單獨(dú)腎臟移植者，聯(lián)合移植的腎臟很少發(fā)生急性排斥反應(yīng)，即使發(fā)生了排斥反應(yīng)，臨床表現(xiàn)也比較吻合，激素治療后容易逆轉(zhuǎn)。淋巴毒交叉試驗(yàn)陽性、HLA錯(cuò)配以及高致敏受者的肝腎聯(lián)合移植患者中，仍然不發(fā)生或很少發(fā)生急性排斥反應(yīng)，且移植效果滿意，顯示了移植肝臟對(duì)移植腎臟的免疫保護(hù)作用[5]。目前相關(guān)機(jī)理尚不明確，考慮可能與以下機(jī)制有關(guān)：①肝臟中大量的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞能夠清除體內(nèi)淋巴毒性抗體，因此對(duì)抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)產(chǎn)生耐受；②肝臟可產(chǎn)生大量的可溶性HLA－Ⅰ類抗原，能夠中和受體內(nèi)針對(duì)供體的HLA的抗體，并可以抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活性；③肝移植術(shù)后產(chǎn)生的嵌合狀態(tài)能夠持續(xù)抑制由細(xì)胞或抗體介導(dǎo)的對(duì)移植腎的免疫損傷。

3.3 肝腎聯(lián)合移植術(shù)后發(fā)生移植腎功能延遲的危險(xiǎn)因素 ①供體自身的缺陷[6]：器官缺血時(shí)間較長(zhǎng)、受者術(shù)前群體反應(yīng)性抗體較高、術(shù)中及術(shù)后早期出血或低血壓、術(shù)后早期尿瘺或輸尿管梗阻、術(shù)后感染、使用腎毒性藥物等[7]；②移植肝功能不良：移植肝臟功能恢復(fù)不良，失去了對(duì)腎臟的免疫保護(hù)作用，同時(shí)可致患者凝血機(jī)制障礙，導(dǎo)致低血壓，影響腎臟灌注。另外，移植肝臟功能恢復(fù)不良可致內(nèi)環(huán)境發(fā)生紊亂，水電解質(zhì)酸堿失衡，內(nèi)毒素清除障礙等均可加重腎臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致腎功能恢復(fù)延遲或原發(fā)性無功能。

3.4 肝腎聯(lián)合移植術(shù)后的補(bǔ)液方案 單獨(dú)的腎移植術(shù)后要求足量的血容量以維持腎的良好灌注，及保持“水化狀態(tài)”。而單獨(dú)的肝移植患者術(shù)前白蛋白合成減少、對(duì)體內(nèi)醛固酮和抗利尿激素的降解減少，加之術(shù)后大劑量激素的使用，導(dǎo)致水鈉潴留，且大都存在于第三間隙，因此術(shù)后要求適當(dāng)?shù)呢?fù)平衡。對(duì)于肝腎聯(lián)合移植患者，筆者體會(huì)是首先提高患者的膠體滲透壓，通過輸注人血白蛋白使血清白蛋白維持在35～40 g/L，同時(shí)在保證出大于入的基礎(chǔ)上給予足夠量的晶體液，使用利尿劑保持尿量在150～200 ml/h的水平，既保證了移植腎所需要的高灌注壓，同時(shí)又避免了過多液體潴留所致的各種并發(fā)癥。

[1]Margreiter R，Kramar R，Huber C，et al.Combined liver and kidney transplantation.Lancet，1984,1:1077-1078.

[2]Gonzalez EM，Diaz CM，Garcia I，et al.Simultaneous liver-kidney transplantation for adult recipients with irreversible end-stage renal disease.Arch Surg，2004,139:1189-1193.

[3]劉小友，于立新.肝腎聯(lián)合移植的適應(yīng)證.中華器官移植雜志，2000,21:319-320.

[4]Kamada N.The immunology of experimental liver transplantation in the rat.Immunology，1985,55:369-389.

[5]Lang M，Neumann U，Kahi A，et al.Combined liver and kidney transplantation:indications and long-term follow up.Chirury，2001,72:1154-1159.

[6]Jacob SC，Cho E，F(xiàn)oster C，et al.Laparascopic donor nephrectomy:the University Maryland of 6-year experience.J Urol，2004,171:47-51.

[7]Perico N，Ruggenenti P，Scalamogna M，et al.Tackling the shortage of donor kidneys:how to use the best that we have.Am J Nephrol，2003,23:245-259.