藥物支架置入后相關冠狀動脈瘤的研究現(xiàn)狀

白 潔綜述，盧競前審校

隨著冠脈造影的廣泛開展，一度認為少見的冠狀動脈瘤（coronary artery aneurysms，CAA）開始不斷增多并引起人們注意。隨著藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）的大量應用，有研究認為藥物支架后冠狀動脈瘤的發(fā)生明顯增加且機制可能不同于裸支架（bare-metal stent，BMS）引起的冠狀動脈瘤。然而到目前為止，藥物支架置入后冠狀動脈瘤的發(fā)生率、發(fā)生后的臨床過程以及怎樣正確治療還不是很明了。本文就已知的藥物支架后冠狀動脈瘤的發(fā)生、診斷、病理生理以及治療作一綜述。

1 冠狀動脈瘤診斷

冠狀動脈瘤是指冠狀動脈局部或彌漫性擴張，其直徑超過了相鄰正常冠脈的1.5～2倍，過去被認為少見，隨著冠狀動脈造影的廣泛開展所發(fā)現(xiàn)的的冠狀動脈瘤病例越來越多。相關研究認為，冠狀動脈瘤的病因大多和動脈粥樣硬化有關，青少年的冠狀動脈瘤多和川崎病有關，此外結締組織病、系統(tǒng)性動脈炎、馬凡綜合征以及血管感染性疾病、腫瘤等都可能造成冠狀動脈瘤。隨著冠心病介入治療的開展，和介入治療相關的冠狀動脈瘤由于其特殊性也需注意[1]。本文主要探討的就是和藥物支架后相關的冠狀動脈瘤。

由于冠狀動脈瘤發(fā)病隱匿，有些患者無任何癥狀，有些患者癥狀類似心絞痛，并無特異性，因此對于冠狀動脈瘤的診斷，冠脈造影曾一度是“金標準”[2]。通過冠脈造影不僅能夠提供冠狀動脈瘤的大小，還能提供其形態(tài)，如瘤體橫徑大于長徑的囊狀瘤和瘤體橫徑小于長徑的梭形瘤，甚至表現(xiàn)特殊的 “串珠樣瘤”。冠脈造影還可以判斷冠狀動脈瘤的異常血流，如延遲的前向血流、節(jié)段性后向血流和流體內染色沉積提示的血流障礙。

但冠狀動脈造影只能提供管腔的信息，無法提供更多的包括血管結構，如管壁各層的具體情況、管壁是正性重構還是負性重構等，無法區(qū)分冠狀動脈瘤是真性冠狀動脈瘤還是假性冠狀動脈瘤，也不能找出冠狀動脈瘤的入口何在（如有時可能是支架邊緣的夾層處，也可能是血管彎曲處在隨心臟運動時導致的支架邊緣處損傷），而這些對于此后正確處理冠狀動脈瘤至關重要。因此，冠狀動脈血管內超聲（intravascular ultrasound，IVUS）成為了新時代冠狀動脈瘤診斷的“金標準”[3]。相比于冠脈造影，IVUS可以提供更多的冠狀動脈瘤和解剖相關的信息，并能夠鑒別真性冠狀動脈瘤和假性冠狀動脈瘤。此外一些先進的無創(chuàng)冠脈成像技術，如多層螺旋CT、心臟核磁共振成像、實時三維超聲成像等，也成為冠狀動脈瘤的診斷及隨訪時的重要檢查手段，其中多層螺旋CT尤為有效。預計今后無創(chuàng)技術的發(fā)展將為冠狀動脈瘤提供更多的診斷和評估信息。

有些冠狀動脈瘤可能并沒有致命危險，不需治療，只要密切隨訪。有些冠狀動脈瘤可能發(fā)生致命的危險導致患者病死，根據(jù)已有的冠狀動脈瘤資料，Aoki將冠脈介入術后的冠狀動脈瘤分為3型，以便指導之后的準確處理，Aoki分型為：Ⅰ型：多為假性冠狀動脈瘤（pseudoaneurysms），是指那些在支架置入后4周內就能被檢測到的快速、早期發(fā)生的，估計是介入過程中血管深度損傷造成，如過大的球囊擴張使血管內膜、中膜斷裂，高壓球囊的過分擴張、支架過大，以及血管旋切旋磨術時中膜組織被破壞，這些因素均促進了Ⅰ型冠狀動脈瘤的形成[4]。在血管內超聲檢查時會發(fā)現(xiàn)瘤壁僅有血管外膜或臟層心包所局限包裹，而中層結構和鄰近正常血管中層不相連續(xù)。因此Ⅰ型冠狀動脈瘤可以表現(xiàn)為心包炎的臨床特點。由于Ⅰ型冠狀動脈瘤為快速、早期形成的，和血管深部損傷關系密切，而慢性反應如對支架平臺、多聚體涂層以及涂層藥物的血管反應可能不是主要因素。無論是單純球囊擴張，還是裸支架或者藥物支架都可能發(fā)生Ⅰ型冠狀動脈瘤。由于血管結構受損，Ⅰ型冠狀動脈瘤易發(fā)生破裂及其他危險事件，多需要積極處理。Ⅱ型：即真性冠狀動脈瘤，是“亞急性-慢性”過程，通常在心臟病再發(fā)或科學研究需要（多為術后6個月以后）再次介入治療或冠脈造影檢查時發(fā)現(xiàn)，通過血管內超聲檢查時發(fā)現(xiàn)瘤壁包括中層和鄰近正常血管中層相連續(xù)，估計它的形成機制為介入后血管對支架平臺、多聚體涂層以及涂層藥物的的慢性炎癥反應為主要因素[5,7]。此類冠狀動脈瘤多和藥物支架有關，臨床特點多變，有些毫無臨床癥狀，有些表現(xiàn)為心絞痛，有的出現(xiàn)心肌梗死甚至猝死。Ⅲ型：即感染性冠狀動脈瘤，此型冠狀動脈瘤是由細菌、霉菌等感染造成的，如有報道表明大部分霉菌性冠狀動脈瘤是在藥物支架或裸支架置入術后感染了金黃色葡萄球菌所致。這種類型的病例罕見，多有伴發(fā)細菌感染的全身癥狀和發(fā)熱[8]。藥物支架置入后所帶來的局部免疫抑制是否和此有關目前尚無明確結論。

2 介入治療造成的冠狀動脈瘤病理生理

冠心病介入治療時如球囊擴張術，支架置入術，斑塊旋磨、旋切，血管內放射治療以及激光成形術等都容易造成冠狀動脈瘤。冠心病介入治療時冠狀動脈瘤多和介入治療時產生的夾層、過大直徑的球囊或支架擴張、高壓球囊擴張、斑塊旋切術、激光成形治療造成的動脈壁損傷（如血管中膜破裂或組織缺失）有關，此時形成的假性冠狀動脈瘤較真性冠狀動脈瘤更為多見，這也是裸支架和藥物支架置入后形成冠狀動脈瘤的一種機制。此外，在支架置入后有時會使用糖皮質激素、秋水仙堿進行預防再狹窄，這些藥物也可能增加冠狀動脈瘤的發(fā)生[6]。

除了上述機械性損傷造成冠狀動脈瘤形成的危險因素和可能機制外，藥物支架后冠狀動脈瘤包括一些其它特殊的潛在機制。對于藥物支架來說，由于支架表面涂有抗增殖藥物（雷帕霉素或紫杉醇），明顯的抑制了冠脈血管內膜增生，在減少術后再狹窄同時，通過其它機制增加了冠狀動脈瘤的發(fā)生，如：血管內皮化延遲，由于藥物支架所攜帶的藥物抗增殖作用抑制細胞周期導致細胞壞死或快速凋亡造成內皮損傷恢復延遲，導致術后動脈血管壁變薄、內膜和中膜創(chuàng)傷部位變大，在血管恢復功能下降時，造成冠狀動脈瘤產生。藥物支架置入后造成的內皮化延遲愈合已經被有創(chuàng)檢查如血管鏡、光學相干斷層顯像（optical coherence tomography，OCT）甚至尸檢所證實。內皮化不全是否是冠狀動脈瘤形成的前期信號或只是血管損傷的標志目前還不明了，但是這種現(xiàn)象在裸支架時未曾有過。

冠脈血管對抗增殖藥物、多聚體涂層（polymer）、支架平臺等物質的高反應性甚至過敏以及血管壁炎癥因子的變化也是導致藥物支架后冠狀動脈瘤增加的危險因素。雖然對于裸支架也有對鎳、鉬過敏產生的炎癥反應報道，但對于藥物支架來說，觸發(fā)炎癥反應和過敏的機制更為復雜。藥物支架由抗增殖藥物部分、多聚體涂層、支架平臺3部分構成，其中多聚體涂層尤需關注，正常情況下，多聚體涂層和支架平臺具有很好的相容性，但是由于抗增殖藥物的作用，使藥物和多聚體涂層出現(xiàn)復雜反應。許多研究已表明多聚體涂層可以使嗜酸粒細胞和嗜異性細胞積聚滲透，誘發(fā)血管壁局部炎癥反應。通過組織學方法已經證實藥物支架在支架桿支撐部分及周圍的多聚體涂層處存在嗜酸粒細胞及淋巴細胞、巨核吞噬細胞的聚集，表明其過度炎癥反應的存在。Virmani通過尸檢結果發(fā)現(xiàn)在藥物支架置入后發(fā)生冠狀動脈瘤的患者多聚體涂層及周圍血管各層均可見T淋巴細胞和嗜酸粒細胞的大量聚集，表明有嚴重的局部高敏反應狀態(tài)。由于炎癥反應造成血管最終的正性重構、血管功能不全和管壁變薄，導致了冠狀動脈瘤的形成[9]。

另外藥物支架置入后大約8%～10%的患者出現(xiàn)晚期血管支架貼壁不良或支架微移位現(xiàn)象，這可能也是冠狀動脈瘤形成前的體現(xiàn)，但兩者間的確切機制仍然不清。有學者認為，支架貼壁不良發(fā)生可能的機制為斑塊退縮、局部血管正性重構、血管對洗脫藥物的超敏反應等，此時由于抗增殖藥物影響，局部內皮化延遲，支架下的斑塊移位，或血栓被吸收、被沖刷掉，在血流的不斷沖擊和內膜中膜平滑肌細胞增殖被抑制下，在支架和血管壁之間出現(xiàn)小的裂隙，表現(xiàn)為血管支架貼壁不良或支架微移位，初期可能為小的囊袋，隨后可能就會演變?yōu)楣跔顒用}瘤[10]。在支架重疊處冠狀動脈瘤的發(fā)生也可能會增加。藥物支架置入后由于支架造成的物理性損傷和特殊的生物學反應共同促進，構成了冠狀動脈瘤形成的基礎。

3 藥物支架后冠狀動脈瘤發(fā)生率

冠狀動脈瘤臨床表現(xiàn)無特異性，心絞痛是最為常見的癥狀，少數(shù)患者會并發(fā)心肌梗死、嚴重心律失常甚至猝死，部分患者在發(fā)現(xiàn)時毫無癥狀，有些假性冠狀動脈瘤患者表現(xiàn)為心包炎的癥狀。真性冠狀動脈瘤發(fā)展緩慢。感染性冠狀動脈瘤會有發(fā)熱及感染的全身癥狀。冠狀動脈瘤局部的血液流動異常造成血管栓塞概率增加。假性冠狀動脈瘤可能會出現(xiàn)血管破裂而致患者病死[11]。

由于冠狀動脈瘤要由冠脈造影或血管內超聲才能診斷，真正的發(fā)生率尚不確切，和介入無關。自然發(fā)生的冠狀動脈瘤在 Swaye分析的 CASS（coronary artery surgery study）數(shù)據(jù)庫中顯示其發(fā)生率為4.9%（978/20 087），國內史冬梅報道為2.4%（219/9000）。一些藥物支架和裸支架的對比研究中，部分亞組進行了術后6～9個月的常規(guī)冠脈造影檢查，從一系列薈 萃 分 析 （SIRIUS、TAXUSⅡ SR、TAXUSⅡ MR、TAXUSⅣ、TAXUSⅤ、TAXUSⅥ）中發(fā)現(xiàn)冠狀動脈瘤的發(fā)生率在裸支架置入后（0.8%，12/1 587）和藥物支架（1.1%，18/1 651）置入者沒有顯著性差異（P＝0.512，95%可信區(qū)間 0.571～3.078）。但是，這些結果是從研究亞組中獲得的，研究患者入選具有嚴格的標準，多為單支、自身病變，和現(xiàn)實中情況不同，而且研究中相對少的最終事件使排除藥物相關的冠狀動脈瘤非常困難。還有，這些結果是入選患者早期冠脈造影得到的結果，因此無法估計兩組在晚期時冠狀動脈瘤發(fā)生率是否有差異。例如有病例報道在藥物支架置入術后18個月時發(fā)現(xiàn)支架獲得性貼壁不良，出現(xiàn)冠狀動脈瘤。而且裸支架和藥物支架置入后所出現(xiàn)的冠狀動脈瘤在分型上是否有差異（如是真性冠狀動脈瘤還是假性冠狀動脈瘤，是囊狀還是非囊裝）還不清楚[12]。在隨機試驗外還有個案報道估算了裸支架及藥物支架置入后冠狀動脈瘤的發(fā)生率，如Kachru的研究顯示藥物支架置入后冠狀動脈瘤的發(fā)生率是0.2%（4/2 408），但是他的研究未采用冠脈造影方法。Rha的研究采用了冠狀動脈造影方法隨訪，發(fā)現(xiàn)隨訪6個月藥物支架置入后冠狀動脈瘤的發(fā)生率為1.7%（5/296）。然而在現(xiàn)實領域中，由于資料有限，藥物支架置入后冠狀動脈瘤的確切發(fā)生率尚無法得出。

目前的資料顯示藥物支架置入后的冠狀動脈瘤相對于裸支架置入后的冠狀動脈瘤，臨床過程及表現(xiàn)更為復雜多變，而且有些冠狀動脈瘤可能是自發(fā)形成的?，F(xiàn)有的資料發(fā)現(xiàn)在藥物支架置入后3 d到4年有檢測到冠狀動脈瘤，而裸支架置入后6 d到9年有檢測到冠狀動脈瘤的報道，并且有冠狀動脈瘤的患者其臨床特征也是復雜多樣。

4 冠狀動脈瘤的治療

雖曾有研究認為有冠狀動脈瘤和沒有冠狀動脈瘤的患者5年病死率無明顯差異，但是對于介入治療導致的冠狀動脈瘤來說，情況并非如此，介入治療過程中醫(yī)源性造成的夾層和血管壁深層損傷形成的假性冠狀動脈瘤可能會導致血管破裂引發(fā)死亡事件；另外冠狀動脈瘤附近的血液湍流、血流緩慢也可能引發(fā)支架內血栓以及遠端血管的栓塞事件[13]。因此對于介入治療引發(fā)的冠狀動脈瘤要多加注意。由于對于介入治療造成的冠狀動脈瘤缺乏確切細致的臨床資料，對瘤的自然病程不詳，最終演變結果不知，因此在對其治療時存在矛盾和爭論，許多治療是根據(jù)患者綜合情況及專家個人經驗總結來確定。最關鍵的是不要耽誤危險患者的治療，如果一些冠狀動脈瘤不給予及時正確的治療，那么這些冠狀動脈瘤可能會破裂，引發(fā)不良事件。

對于介入治療造成的冠狀動脈瘤，是否治療以及如何治療，要綜合冠狀動脈瘤大小、估計瘤擴張時間、瘤大小是否進展、病理生理學特征、是否有臨床癥狀等進行“個體化”治療，而且要注意治療時機的選擇[14]。根據(jù)患者臨床狀況及冠狀動脈瘤局部位置、特征可以考慮介入治療(帶膜支架治療、彈簧栓封堵)或外科治療（瘤體修補、血管吻合、冠狀動脈旁路移植）。在介入治療時要注意，帶膜支架的置入治療,降低瘤內血栓發(fā)生率,使血管前向血流恢復,同時封閉了側支血流,使動脈瘤消失,減少了其破裂的機會。但治療可能帶來冠狀動脈瘤鄰近血管的丟失、支架血栓、再狹窄問題，而且局部血管對洗脫藥物的超敏反應依然存在。在支架后面進行彈簧栓封堵冠狀動脈瘤囊袋具有一定挑戰(zhàn)性，需要經驗支撐。對于外科治療，較小的冠狀動脈瘤可在瘤體切除后行血管的端端吻合；瘤體大、局部炎癥反應明顯、囊壁薄弱隨時可能破裂的可以考慮行瘤體切除或瘤體修補和冠狀動脈搭橋手術[15]。

對于IVUS檢測到的Ⅰ型假性冠狀動脈瘤，如果冠狀動脈瘤直徑大于參考血管直徑2倍，或者瘤有增大趨勢，要給予介入或外科治療。由于假性冠狀動脈瘤有更易破裂傾向，對其治療的門檻要比真性冠狀動脈瘤要低。對于大的Ⅱ型真性冠狀動脈瘤，冠狀動脈瘤直徑在參考血管直徑2倍以上，尤其是伴有臨床癥狀，此時不論是藥物支架還是裸支架置入后引發(fā)的冠狀動脈瘤，為了避免致命的危險，此時都要考慮介入或外科治療。但是對于藥物支架置入后的冠狀動脈瘤治療門檻要比裸支架置入后冠狀動脈瘤要低。而實際上，對Ⅱ型冠狀動脈瘤的臨床過程人們了解尚少，一些冠狀動脈瘤，甚至認為比較大的瘤，也可能自然消失。曾有病例報道藥物支架置入術后6個月發(fā)現(xiàn)冠狀動脈瘤,經過12個月的隨訪血管造影冠狀動脈瘤幾乎完全消失。但對這部分患者的預后還需要長期的隨訪。

對于Ⅲ型感染性冠狀動脈瘤，毫無疑問要馬上外科手術治療。預防此型問題發(fā)生和許多細節(jié)有關[16]。如術前洗手，充分沖洗手術手套，無菌鋪巾，介入室充分消毒，導管、導絲的無菌化使用及保存。

冠狀動脈瘤血管內膜的病理改變和瘤體內血流速度呈湍流及血流減慢易發(fā)生血栓并導致遠端血管栓塞。因此對于那些即使沒有進行介入或外科治療，而是隨訪觀察的患者，也要加強藥物治療，如長期的雙重抗血小板治療（阿司匹林和氯吡格雷），這樣可能有效降低患者血栓形成和遠端血管的栓塞風險。但是建議不要應用硝酸鹽類和硝酸酯類藥物，因為有學者認為這兩類藥物可以加重血管外膜擴張而造成心絞痛，或對于假性冠狀動脈瘤可能造成血管過度擴張而有破裂危險。對于血栓負荷重的患者甚至可以考慮使用華法令，維持INR在2.0～2.5，此外地爾硫 可以預防血管痙攣，曲美他嗪通過增加血漿腺苷水平改善冠脈血流。他汀類藥物、ACEI也可以考慮[17]。

目前還沒有規(guī)范或指南指導如何處理復雜的藥物支架置入后的冠狀動脈瘤問題，關于藥物支架置入術后冠狀動脈瘤的研究還有許多空白，在發(fā)病率、發(fā)病機制、治療及其預后方面，還需要長期的隨訪研究。即使對已經發(fā)生的冠狀動脈瘤的患者，除了根據(jù)其病變情況選擇治療外，還需要長期隨訪、加強藥物治療及雙重抗血小板治療等[18]。也希望今后人們加強相關研究資料的整理和統(tǒng)計，開展大規(guī)模前瞻性的臨床試驗，以制定優(yōu)化的治療策略，指導臨床處理。

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