藥品檢驗(yàn)在藥品監(jiān)管中的角色定位

李文東

藥品檢驗(yàn)在藥品監(jiān)督管理中占有重要地位，具有主動性和被動性的雙重角色，從藥品研發(fā)申報階段的注冊檢驗(yàn)到后期上市后的抽驗(yàn)以及進(jìn)一步的安全性評價均是主動性角色的體現(xiàn)；而面對藥害事件時，往往是被動地對引起藥害的相關(guān)藥物進(jìn)行檢驗(yàn)評價，以確定藥害發(fā)生的技術(shù)性因素，從而為進(jìn)一步的處理提供依據(jù)。但隨著藥監(jiān)體制改革和國際一體化的不斷深化，對藥品監(jiān)管提出了新的要求，需要對兩種角色進(jìn)行重新梳理和定位。

提高和深化承擔(dān)主動性角色能力

注冊檢驗(yàn)更應(yīng)針對藥品質(zhì)控性優(yōu)勢。注冊檢驗(yàn)，尤其目前我國以仿制藥申報為主體的形勢下，不能再以申報企業(yè)提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格為完成依據(jù)，而應(yīng)更關(guān)注該申報品種是否具有質(zhì)控的技術(shù)性優(yōu)勢，其所制定的標(biāo)準(zhǔn)是否較同品種的國家標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格，是否僅是劑型間的簡單變更，以及該變更是否具有臨床意義，這些判斷都需要在注冊檢驗(yàn)中充分了解該品種，在復(fù)核意見中對該品種進(jìn)行更加全面客觀的技術(shù)評價，從而為更加合理的審評提供技術(shù)性依據(jù)，鼓勵和引導(dǎo)有條件的企業(yè)提高藥品質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)要求。

筆者建議相關(guān)部門制定相應(yīng)的《參比制劑目錄》，以原研廠的品種作為參比品種，從而在注冊檢驗(yàn)中以原研品種為參比，更加有的放矢地進(jìn)行申報品種的質(zhì)量評價，特別是對口服固體制劑進(jìn)行不同pH條件下的溶出曲線比對，更加全面地評價申報品種與參比品種間體內(nèi)生物利用度差異。

發(fā)揮抽驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)勝汰劣作用。抽驗(yàn)是目前藥品監(jiān)督管理中控制上市藥品質(zhì)量的主要手段，也是及時發(fā)現(xiàn)假藥和劣藥的重要途徑。由于目前國內(nèi)企業(yè)對于自身產(chǎn)品的質(zhì)量控制自律性不強(qiáng)，因此，抽驗(yàn)對控制上市藥品的質(zhì)量顯得尤為重要，特別是針對國家基本藥物目錄，制定的國家評價抽驗(yàn)和地方監(jiān)督抽驗(yàn)均可以更好地控制上市藥物質(zhì)量。

由于目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求過于寬泛，這就造成了同樣檢驗(yàn)合格的品種，有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)結(jié)果相差數(shù)倍，例如，“欣弗”事件中，筆者所在的藥檢所承擔(dān)了北京市場上112個批次的克林霉素磷酸酯注射液的抽驗(yàn)工作，涉及相關(guān)企業(yè)30余家，在檢驗(yàn)工作中發(fā)現(xiàn)其有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果差異較大，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)限度要求為“單個雜質(zhì)不得過5%，總雜質(zhì)不得過8%”，質(zhì)量較好的可控制到1%左右，而較差的接近于不合格。

在當(dāng)前的藥品監(jiān)管理念下，應(yīng)該逐步淘汰落后的生產(chǎn)企業(yè)，鼓勵制劑水平較高的企業(yè)。因此，建議每年的國家性抽驗(yàn)工作根據(jù)總體檢驗(yàn)情況，針對質(zhì)量較差的生產(chǎn)企業(yè)給予一定的質(zhì)量提升建議，以督促其提升制劑水平，如仍達(dá)不到可逐步予以淘汰。

對藥品上市后的質(zhì)量可控性再評價。隨著魚腥草、刺五加、雙黃連等中藥注射劑引發(fā)的藥害事件頻現(xiàn)，對上市藥品的安全性再評價也引起了各級監(jiān)管部門的重視。上市藥品的安全性再評價是一個系統(tǒng)工程，藥檢部門可對存在安全性隱患的藥品質(zhì)量可控性進(jìn)行再評價，同時相關(guān)部門可以對其生產(chǎn)工藝、處方合理性等因素進(jìn)行核查，從而能夠系統(tǒng)地控制上市藥品的安全性風(fēng)險，從而能夠逐步形成一個常態(tài)化的上市藥品安全性風(fēng)險控制系統(tǒng)。

1980年以來，F(xiàn)DA因預(yù)先未知的嚴(yán)重不良反應(yīng)在上市后不久而撤市的藥物有10余個，其中包括上市時間僅4個月的非甾體抗炎藥苯噁洛芬，抗菌藥物替馬沙星和抗高血壓藥氟司喹南，還不包括要求限制使用和加注警示語的藥品。這提示和啟發(fā)了藥品檢驗(yàn)部門也應(yīng)將工作重心轉(zhuǎn)向上市后藥品的安全性再評價，從而能更好地為全面而系統(tǒng)地控制藥品質(zhì)量提供技術(shù)支持。

提升和儲備被動性角色應(yīng)急能力

每次藥害事件的發(fā)生，藥檢所均要承擔(dān)大量的相關(guān)藥品的檢驗(yàn)任務(wù)，而且須在短期內(nèi)提供準(zhǔn)確的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，這就需要藥品的非標(biāo)準(zhǔn)化檢驗(yàn)?zāi)芰μ嵘?。例如齊二藥的“亮菌甲素注射液”藥害事件，直接原因是由于藥物輔料丙二醇被有毒物質(zhì)二甘醇替代而引發(fā)的，而在藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中并不包括輔料的檢驗(yàn)方法，因此按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)并不能發(fā)現(xiàn)藥品存在的問題，這就要求藥品檢驗(yàn)人員在平時務(wù)必注重提高藥品非標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的能力，逐漸形成一套分析問題解決問題的思路，為應(yīng)急性任務(wù)做好技術(shù)和知識方面的儲備。

縱觀多起藥害事件，均是由生產(chǎn)企業(yè)的制造缺陷造成的，而非藥品的設(shè)計缺陷，但深入分析可以發(fā)現(xiàn)，在制造缺陷的主因下，也存在著當(dāng)初該品種研發(fā)時的設(shè)計缺陷。以“欣弗”為例，克林霉素磷酸酯本身具有熱不穩(wěn)定性，但卻以大輸液的劑型在臨床上應(yīng)用，針對該品種特點(diǎn)，企業(yè)在生產(chǎn)工藝中應(yīng)采用過濾滅菌法。但由于過濾滅菌法成本較高，國內(nèi)企業(yè)基本均采用高溫滅菌，必然導(dǎo)致該品種有關(guān)物質(zhì)的升高，這也是造成質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度較高的一個因素?；诖耍髽I(yè)縮短了滅菌時間、降低了滅菌溫度以防止有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)，但卻造成了滅菌不充分，直接導(dǎo)致了“欣弗”藥害事件的發(fā)生。

因此，從藥品研發(fā)的源頭、劑型選擇的合理性等方面控制缺陷藥品的產(chǎn)生尤為重要，也要求藥品檢驗(yàn)人員將“質(zhì)量源于生產(chǎn)”的思路轉(zhuǎn)換到“質(zhì)量源于設(shè)計”上來，厘清思路，從而在藥品檢驗(yàn)工作中面對問題、解決問題時更好地把握住品種特點(diǎn)。