PPARα、PPARγ及其激動(dòng)劑的心血管保護(hù)作用研究進(jìn)展

趙曉燕，蘇金林綜述，張興凱審校

(1.解放軍第五醫(yī)院心腎科，寧夏 銀川 750004;2.寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科，寧夏 銀川 750004)

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是核受體超家族中由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，通過作用于靶基因的啟動(dòng)子調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮多種有益的生理作用。一直以來，人們對(duì)PPARα激動(dòng)劑貝特類藥物的調(diào)脂作用和PPARγ激動(dòng)劑噻唑烷二酮類藥物的降糖效應(yīng)給予了較多的關(guān)注，而對(duì)其更為廣泛的心血管保護(hù)作用研究較少。近年研究表明，PPARs與心血管疾病有著密切的聯(lián)系[1-3]，正成為心血管研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題。本文就PPARα、PPA Rγ及其激動(dòng)劑的心血管保護(hù)作用的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展綜述如下。

1 PPARs的生物學(xué)特性

PPARs屬于Ⅱ型核受體超家族，1990年由 Issemann等首先發(fā)現(xiàn)，是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子。目前，在哺乳類動(dòng)物中共發(fā)現(xiàn) 3種 PPARs亞型，分別命名為 PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。PPARα在線粒體豐富的肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腸細(xì)胞及腎近曲小管細(xì)胞呈高水平表達(dá);PPARβ/δ的組織表達(dá)較廣泛，在腦、結(jié)腸和皮膚相對(duì)較高;PPA Rγ主要在大腸和脂肪組織中表達(dá)，尚可表達(dá)于單核/巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)、內(nèi)皮細(xì)胞、粥樣硬化斑塊以及心室肌細(xì)胞。PPARs參與調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖、能量代謝、細(xì)胞分化以及炎癥反應(yīng)等，與許多病理生理過程如肥胖、胰島素抵抗、高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化及腫瘤等相關(guān)。PPARα對(duì)脂肪酸氧化酶的基因表達(dá)具有重要調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取、活化和代謝;PPARγ調(diào)控參與脂肪前體細(xì)胞分化的多個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄，并調(diào)節(jié)胰島素介導(dǎo)的外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，主要與脂肪細(xì)胞的分化、脂質(zhì)儲(chǔ)存和血管病變有關(guān);PPARβ/δ可能是調(diào)控脂質(zhì)代謝及胰島素敏感性的關(guān)鍵因子。

2 PPARs激動(dòng)劑的種類及特點(diǎn)

根據(jù)配體來源的不同，將PPARs激動(dòng)劑分為自然產(chǎn)生及人工合成兩大類。脂肪酸及其衍生物、白三烯B4是PPARα的天然激動(dòng)劑，而PPARγ的天然激動(dòng)劑主要是花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧合酶、脂氧合酶作用后的產(chǎn)物如亞油酸、亞麻酸、前列腺素D2衍生物、15-脫氧前列腺素J2(15d-PGJ2)及氧化修飾低密度脂蛋白等，其中15d-PGJ2對(duì) PPARγ有高度親和性和很強(qiáng)的激動(dòng)作用，常被應(yīng)用于對(duì)PPARγ的實(shí)驗(yàn)研究。貝特類調(diào)脂藥(即苯氧芳酸類衍生物)和噻唑烷二酮類(TZDs，又稱格列酮類)降糖藥是最先發(fā)現(xiàn)的PPARα和PPA Rγ的人工合成激動(dòng)劑。前者以氯貝特、苯扎貝特、依托貝特、吉非羅齊、環(huán)丙貝特和非諾貝特為代表，后者中羅格列酮具有最大激動(dòng)能力，而吡格列酮、英格列酮、曲格列酮和環(huán)格列酮相對(duì)較弱。近來研究表明，替米沙坦除了是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑外，還是PPARγ的激動(dòng)劑[4]。PPARβ/δ的特異性配體發(fā)現(xiàn)最少，目前以GW501516較為肯定。另外一些配體則顯示出通用的激動(dòng)作用，如GW2331、TZD18以及非甾體抗炎藥吲哚美辛、非諾洛芬和布洛芬是PPARα和γ的雙重激動(dòng)劑，而苯扎貝特和L2796449則對(duì)3種亞型均有作用。

3 PPARα、PPARγ及其激動(dòng)劑的心血管保護(hù)作用

以往認(rèn)為，PPARα及其激動(dòng)劑的生理作用主要是糾正脂代謝障礙;PPARγ及其激動(dòng)劑的生物學(xué)功能主要為改善糖代謝異常。近年研究表明，二者還具有更為廣泛的心血管保護(hù)作用，通過改善胰島素抵抗(IR)、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、抑制VSMCs和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移，從而改善心血管的病理性重構(gòu)，并具有降壓效應(yīng)。因此，PPARα、PPARγ及其激動(dòng)劑可能在代謝綜合征及其并發(fā)的心血管損害中發(fā)揮重要的負(fù)性調(diào)控作用。

3.1 改善IR 業(yè)已證實(shí)，高血壓、冠心病的核心病理基礎(chǔ)是IR，因此，增加胰島素的敏感性、改善IR是防治高血壓和冠心病、降低急性心血管事件及其死亡率的一項(xiàng)有效措施。目前臨床上應(yīng)用的TZDs類藥物就是人工合成的高親和性PPARγ配體，是直接針對(duì)IR的胰島素增敏劑。研究表明，PPARγ過度激活后，通過重新分配體內(nèi)三酰甘油(TG)，即增加白色脂肪組織TG的含量、減少肌肉和肝臟內(nèi)的TG，使肌肉組織攝取葡萄糖增加，胰島素敏感性得到改善[5];同時(shí)，TZDs類藥物能糾正瘦素功能紊亂，將胰島-β細(xì)胞中的脂肪細(xì)胞清除，恢復(fù)β細(xì)胞功能，增加內(nèi)源性胰島素的分泌[6]。PPARα激動(dòng)劑非諾貝特能夠降低2型糖尿病大鼠內(nèi)臟和骨骼肌中的脂肪含量，繼而增加胰島素敏感性[7]。將非諾貝特用于代謝綜合征合并高胰島素血癥的患者，可以降低其空腹胰島素水平以及糖負(fù)荷后的胰島素反應(yīng)水平，推測(cè)可能的機(jī)制為:非諾貝特通過激活PPARα增加肝臟游離脂肪酸的氧化，促進(jìn)其作為能源被肝臟、骨胳肌等利用而減輕IR;還通過調(diào)節(jié)肝臟脂代謝途徑相關(guān)酶的作用，促進(jìn)肝臟的脂肪代謝。此外，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路引起IR，而非諾貝特通過抑制核因子-κB(NF-κB)減少 TNF-α的生成以改善IR。

3.2 糾正脂質(zhì)代謝紊亂 血漿脂蛋白中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)的升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的下降與冠心病發(fā)病呈明顯正相關(guān)。PPARα激動(dòng)劑不僅降低TG水平，還能升高HDL-C水平[8]。PPARα是細(xì)胞分化和脂肪代謝的一個(gè)關(guān)鍵性基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，貝特類藥物是PPA Rα的激動(dòng)劑，可改變與 HDL-C有關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的5個(gè)關(guān)鍵基因，通過調(diào)控這些基因的表達(dá)而多方面地影響HDL-C的代謝[9]。一方面，增加載脂蛋白(Apo)AⅠ、Apo AⅡ和脂蛋白脂肪酶(LPL)的基因表達(dá)，降低Apo CⅢ的表達(dá)，從而促進(jìn)TG的水解，增加LPL的活性，穩(wěn)定HDL-C并促進(jìn)其成熟，最終提高HDL-C的水平，改善脂代謝異常。另一方面，加速膽固醇從外周細(xì)胞的清除和被肝細(xì)胞的攝取，從而促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。

3.3 抑制心肌肥厚 多種神經(jīng)體液因子如AngⅡ、內(nèi)皮素-1(ET-1)、去甲腎上腺素及TNF-α等已被確認(rèn)為心肌肥厚發(fā)生與發(fā)展的正性調(diào)控因子;相對(duì)而言，對(duì)心肌肥厚負(fù)性調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)則明顯不足。近年來，隨著對(duì)PPARs研究的深入，已證明該受體的α、γ亞型介入了心肌肥厚的負(fù)性調(diào)節(jié)過程[1]。PPARα能夠調(diào)控編碼心肌線粒體大部分脂肪酸氧化酶的基因表達(dá)，是生理?xiàng)l件下心肌脂質(zhì)和能量代謝的重要調(diào)控因子[10]，PPARα基因變異可導(dǎo)致左室肥厚;敲除PPARα基因后心肌脂肪酸氧化減低，糖利用增加，發(fā)生心肌肥厚。在壓力負(fù)荷介導(dǎo)心肌肥厚時(shí)，PPARα的m RNA和蛋白表達(dá)下調(diào)，與脂肪酸攝取下降有關(guān)[11]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PPARα選擇性激動(dòng)劑非諾貝特不僅能上調(diào)PPARα的m RNA和蛋白表達(dá)，以濃度依賴方式抑制高糖高胰島素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大[12]，還可通過下調(diào)活化的T細(xì)胞核因子c4(NFATc4)的表達(dá)抑制ET-1誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，非諾貝特可上調(diào)PPARα的蛋白表達(dá)，并通過降脂以外的作用改善自發(fā)性高血壓大鼠的左室肥厚[14]。以往認(rèn)為 PPARγ的表達(dá)在脂肪組織中占優(yōu)勢(shì)，但近年研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ在人類心室呈高表達(dá)。實(shí)驗(yàn)表明，吡格列酮對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)的新生大鼠心肌肥厚有改善作用;高血壓發(fā)生左室肥厚時(shí)心肌組織PPARγ的m RNA和蛋白表達(dá)水平均降低，提示PPARγ表達(dá)受抑制可能參與了高血壓心肌肥厚的發(fā)生。PPARs抑制心肌肥厚的機(jī)制尚不清楚。已知炎性細(xì)胞因子通過刺激心肌細(xì)胞肥大和誘發(fā)細(xì)胞凋亡而與左室重構(gòu)的發(fā)展過程密切相關(guān)。目前比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，PPA Rs興奮劑通過NF-κB及活化蛋白-1(AP-1)、環(huán)氧化酶-2(Cox-2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制細(xì)胞產(chǎn)生白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、TNF-α和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)等炎性因子[15-16]，從而對(duì)心肌肥厚發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用。然而，迄今尚未見到有關(guān)PPARs及其激動(dòng)劑影響心臟成纖維細(xì)胞增殖及其膠原合成方面的報(bào)道，有待進(jìn)一步觀察研究。

3.4 抑制VSMCs和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移 血管組織中PPARα和PPARγ的表達(dá)升高可抑制血管重構(gòu)和動(dòng)脈粥樣硬化[17]。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血管組織中PPARγ的表達(dá)升高，且隨著年齡的增長(zhǎng)，其表達(dá)增高更加明顯，提示 PPARγ與高血壓血管重構(gòu)的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)。VSMCs和內(nèi)皮細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展過程中具有重要的作用。前者的增生和遷移參與了動(dòng)脈粥樣硬化的早期損傷，后者的遷移是粥樣硬化斑塊內(nèi)血管形成的關(guān)鍵因素，是斑塊不穩(wěn)定和易出血的重要病理基礎(chǔ)。PPARs通過抑制細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子發(fā)揮抗細(xì)胞增殖和遷移的作用[18]。研究表明，PPARγ激動(dòng)劑能抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)誘導(dǎo)的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)在人主動(dòng)脈VSMCs上的表達(dá)，后者可引起細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚和血管狹窄;PPA Rα和PPARγ激動(dòng)劑能明顯抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的Akt的磷酸化，進(jìn)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移[19]。PPARs的這種作用可以保護(hù)血管免受代謝紊亂引起的病理變化。

3.5 降壓作用 貝特類和 TZDs類藥物分別是PPARα和PPARγ的高選擇性激動(dòng)劑，通過激活有胰島素作用的脂肪、骨骼肌、肝臟和心血管等組織的PPARα和PPARγ受體，調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，提高胰島素敏感性。對(duì)于高血壓合并IR及脂、糖代謝紊亂者，應(yīng)用PPARα和PPARγ激動(dòng)劑可以糾正脂代謝異常、改善糖代謝障礙，并控制高血壓。李永勤等[20]報(bào)道，非諾貝特可抑制AngⅡ引起的小鼠血壓升高;在2型糖尿病合并高血壓的患者，羅格列酮不僅能降低血糖，還具有降壓作用。臨床研究顯示，高血壓患者不服用任何標(biāo)準(zhǔn)降壓藥物，僅服用羅格列酮4周后收縮壓及舒張壓分別降低了17 mm Hg和11 mm Hg，并且基線血壓水平較高組血壓下降幅度更大，血漿C反應(yīng)蛋白水平也下降了40%[21-22]。高血壓合并高脂血癥患者，在常規(guī)降壓治療的基礎(chǔ)上服用苯扎貝特后，血清總膽固醇、TG、LDL-C水平較治療前顯著降低，HDL-C水平顯著升高，其舒張壓的下降幅度顯著大于安慰劑組，而且與血TG水平的變化呈顯著正相關(guān)，提示苯扎貝特可能通過改善血脂代謝，在降壓藥物治療的基礎(chǔ)上使血壓進(jìn)一步降低[23-25]。目前PPARs激動(dòng)劑的降壓機(jī)制尚不十分清楚。鑒于高血壓常與IR相關(guān)聯(lián)，而且 HDL-C水平的升高可以改善血流動(dòng)力學(xué)介導(dǎo)的血管舒張功能，增加內(nèi)皮型一氧化氮(eNOS)的表達(dá)，增強(qiáng)內(nèi)皮依賴的血管舒張作用，因此，PPARs激動(dòng)劑的降壓作用可能與胰島素水平下降及內(nèi)皮功能的改善有關(guān)。通過降低IR可能是防治高血壓的又一重要的策略[26]。

4 PPARα和PPARγ激動(dòng)劑的心血管保護(hù)作用的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)

美國(guó)退伍軍人高密度脂蛋白干預(yù)研究(VA-HIT)顯示:吉非羅齊治療組非致死性心肌梗死或冠心病死亡率下降22%，腦卒中下降25%，HDL-C上升6%，TG下降 31%。苯扎貝特對(duì)心肌梗死預(yù)防研究(BIP)發(fā)現(xiàn):苯扎貝特組 HDL-C升高18%，TG降低22%。糖尿病 AS干預(yù)研究(DAIS)表明:非諾貝特治療組AS進(jìn)展減輕40%，臨床事件減少23%。曲格列酮預(yù)防糖尿病研究(TRIPOD)顯示:曲格列酮使糖尿病發(fā)生率下降56%[27]。上述研究結(jié)果提示，PPARα和 PPARγ激動(dòng)劑具有改善糖、脂代謝的作用，并對(duì)心血管有保護(hù)效應(yīng)。

5 結(jié) 語

目前，PPARα和PPARγ的激動(dòng)劑已廣泛應(yīng)用于臨床，主要治療高脂血癥、糖尿病和代謝綜合征，并取得了滿意的療效。PPARα、PPARγ與心血管疾病的密切聯(lián)系無疑為臨床逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)提供新的思路。因此，對(duì) PPARα、PPARγ及其激動(dòng)劑的深入研究將對(duì)代謝綜合征及其心血管并發(fā)癥的防治具有重要的理論意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

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